Создание научной платформы для направленного молекулярного дизайна и получения биологически активных веществ с целью разработки средств диагностики и лечения заболеваний человека и животных

Цель научного исследования Синтез новой серии конъюгатов глюкозамина с альфа-аминофосфонатами и исследование их антимикробной активности и цитотоксичности в отношении раковых клеток человека, проведение корреляции структура-активность соединений-лидеров для определения направления синтеза перспективных соединений, синтез перспективных по данным корреляции структура-активность конъюгатов глюкозамина с альфа-аминофосфонатами и исследование их антимикробной активности и цитотоксичности в отношении раковых клеток человека; получение потенциальных биологически активных веществ (антимикробного, противогрибкового и противоопухолевого действия) на основе Р–С-аналогов природных соединений и гетероциклических производных, направленный синтез соединений на основе производных урацила и 1,3,5-триазина, обладающих антимикробными, холинотропными и цитотоксическими свойствами; разработка эффективных методов получения энантиочистых биоактивных соединений и кристаллических субстанций хиральных активных фармацевтических ингредиентов с заданными характеристиками; направленный синтез новых типов аминофосфонатов, фенольных, полифенольных производных, содержащих мочевинные фрагменты - потенциальных антиоксидантных веществ и противораковых агентов; на основе полученных экспериментальных данных прогнозирование возможности возникновения биоэффекта под действием систем оптически изомерных форм аминокислоты триптофана в низких концентрациях, экспериментальная проверка воздействия систем в низких концентрациях на рост и развитие гидробионтов, установление взаимосвязи между физико-химическими свойствами систем и биоэффектами; развитие современных методологий тонкого органического синтеза, использование классических методов органического синтеза для создания потенциальных лекарственных средств на основе производных хинолина, хиноксалина, бензимидазола, пиррола, птеридина и других азотсодержащих гетероциклов. Теоретическое обоснование и практическое получение композиций на основе компонентов растительных экстрактов и их аналогов, обладающих широким спектром биологической активности, обеспечивающих получение органической продукции сельского хозяйства. Разработка методов синтеза комплексов пектиновых полисахаридов с гипотензивыми лекарственными препаратами (атенолол, бисопролол и др.), установление строения полученных комплексов методами физико-химического анализа, изучение биологической активности полученных комплексов на моделях in vitro и in vivo, выявление соединений-лидеров, разработка лабораторных регламентов на производство комплексов пектиновых полисахаридов с антибактериальными лекарственными препаратами; разработка методов синтеза комплексов пектиновых полисахаридов с гипертензивными лекарственными препаратами (эпинефрин и др.), установление строения полученных комплексов методами физико-химического анализа, изучение биологической активности полученных комплексов на моделях in vitro и in vivo, выявление соединений-лидеров, разработка лабораторных регламентов на производство комплексов пектиновых полисахаридов с антибактериальными лекарственными препаратами. Описание задач, предлагаемых к решению 2022 г. Исследование биологической активности производных 1,3,5-триазина – изоциануровой кислоты, сравнение с пиримидинсодержащими аналогами, а также активности производных пектиновых веществ; выявление соединений с высокой антиоксидантной, цитопротекторной, гепатопротекторной, метаботропной, фунгистатической и фунгицидной, бактериостатической и бактерицидной, противоопухолевой активностью в ряду синтезированных новых фенолов, полифенолов, производных пирролидина, содержащих в структуре фрагменты аминосульфоновых, аминофосфониевых кислот, фосфорильные, аммониевые, а также мочевинные фрагменты в различной комбинации, а также среди продуктов природного происхождения. Поиск биологически активных веществ в ряду металлокомплексов, содержащих фрагменты витамина В6 (пиридоксаль) и металлов I и YIII групп периодической системы (Cu, Co, Ni, Fe, Pt); Исследование взаимосвязи хиральности и супрамолекулярной организации кристаллов липидоподобных терминальных эфиров глицерина и их биоактивных производных; исследование закономерностей кристаллизации хирального вещества с целью разработки эффективных методов получения энантиочистых биоактивных соединений и кристаллических субстанций хиральных активных фармацевтических ингредиентов с заданными характеристиками; изучение в широком диапазоне расчетных концентраций 1х10Е–20-1х10Е–2 М самоорганизации, физико-химических и люминесцентных свойств водных систем оптически изомерных форм аминокислоты триптофана; оптимизация методов стерео- и энантиоселективного синтеза хиральных альфа-аминофосфоновых производных, являющихся прекурсорами для получения различных биологически активных веществ, а также потенциальными органокатализаторами практически значимых асимметрических реакций; разработка новых синтетических подходов к получению Р–С-аналогов природных соединений (терпеноидов, алкалоидов, хинонов, изатинов и изоиндиго), содержащих экзо- и эндоциклические фосфорные заместители фосфиноксидного, фосфонатного и фосфониевого типов, выявление соединений с высокой биологической активностью в ряду синтезированных Р–С-аналогов терпеноидов, алкалоидов и хинонов, полифенольных систем, изатинов и изоиндиго, исследование самоорганизации соединений-лидеров; продолжение синтеза запланированных конъюгатов глюкозамина с альфа-аминофосфонатами, исследование у синтезированных соединений антимикробной активности и цитотоксичности в отношении раковых клеток человека, выявление соединений-лидеров и определение взаимосвязи их структуры с проявляемой активностью, уточнение направлений дальнейших синтезов; поиск новых биологически активных металлокомплексов на основе фосфор- и мышьяксодержащих лигандов; развитие современных методологий тонкого органического синтеза, использование классических методов органического синтеза, в том числе новых перегруппировок в ряду гетероциклов для получения региоизомерных би-, три-, тетрациклических и конденсированных биологически активных молекул, разработка методов синтеза соединений, содержащих в своем составе различные комбинации фрагментов природных алколоидов пиррольного, хинолин(он)ового, хиноксалин(он)ового, бензимидазольнового, индольного, хинозалин(он)ового и птеридин(он)ового рядов, обладающих противовирусной активностью и антибактериальными (противотуберкулезными) свойствами, в том числе в отношении возбудителей, обладающих множественной лекарственной устойчивостью; изучение антимикробных, антиоксидантных, иммунопротекторных и иммуномодулирующих свойств соков и экстрактов некоторых растений родов Василек, Сушеница, Можжевельники и семейства Розоцветные; исследование процессов комплексообразования пектиновых полисахаридов с гипотензивными (бисопролол, атенолол) лекарственными препаратами, изучение полученных комплексов методами физико-химического анализа, исследование полученных комплексов в зависимости от рН среды и температуры, исследование биологической активности полученных комплексов на моделях in vitro и in vivo, выявление соединений-лидеров, разработка лабораторного регламента и выпуск опытных партий препаратов для проведения доклинических исследований. 2023 г. Исследование влияния на биологическую активность производных пиримидина и 1,3,5-триазина фосфорсодержащих фармакофоров; дизайн новых структур, обладающих высокой антибактериальной, противомикробной, противогрибковой и противоопухолевой активностью, на платформе функционализированных фармакофорными группами каликс[4]резорцинов, фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов, функционализированных пяти-, шестичленных азотистых гетероциклов, а также модифицированных фармакофорными группами фуропиридинов - производных витамина В6 (пиридоксаля) и их металлокомплексов с биогенными металлами I и YIII групп (Cu, Ag, Au, Pt) периодической системы Д.И. Менделеева; исследование закономерностей кристаллизации хирального вещества с целью разработки эффективных методов получения энантиочистых биоактивных соединений и кристаллических субстанций хиральных активных фармацевтических ингредиентов с заданными характеристиками; изучение в широком диапазоне расчетных концентраций 1•10Е–20-1•10Е–2 М самоорганизации, физико-химических свойств водного раствора яблочной кислоты, являющейся биогенной кислотой, входящей в цитратный цикл; выявление особенностей самоорганизации и свойств со структурными аналогами в интервале низких концентраций; синтез хиральных фосфорсодержащих оксазолидинов циклизацией соответствующих гидроксилсодержащих N-(тио)фосфорилированных тиомочевин, модификация, синтезированных на предыдущих этапах работы альфа-аминофосфоновых производных с целью улучшения их растворимости в воде, а также введения в их состав дополнительных донорных и/или акцепторных центров, что может обеспечить эффективность координации полученных соединений с атомами металлов; разработка новых синтетических подходов к получению Р–С-аналогов природных соединений (ди- и тритерпеноидов из Betula pendula и Pinus sylvestris, алкалоидов Chelidonium, хиноидных соединений, изатинов и изоиндиго), содержащих экзо- и эндоциклические фосфорные заместители со связями Р–С и Р–О, выявление соединений с высокой биологической активностью в ряду синтезированных производных терпеноидов, алкалоидов и хинонов, полифенольных систем, изатинов и изоиндиго, исследование самоорганизации соединений-лидеров; синтез конъюгатов глюкозамина с альфа-аминофосфонатами по уточненным направлениям, исследование у синтезированных соединений антимикробной, антиоксидантной активности, цитопротекторных свойств в отношении нормальных клеток человека и цито токсичности в отношении раковых клеток человека, выявление соединений-лидеров и определение взаимосвязи их структуры с проявляемой активностью; изучение основных закономерностей рециклизации различных производных амидов глицидной кислоты, пиразинонов и гетероциклических систем с этой структурной основой в зависимости от заместителей в положении 3(2) и амидном фрагменте исходных соединений, природы реагентов, растворителей и катализаторов, рН среды с целью выяснения возможности создания на основе целевых продуктов “лидеров” фармацевтического назначения; исследование биологической активности комплексов переходных металлов с полидентатными фосфор- и мышьяксодержащими лигандами; синтез комплексов полидентатных фосфиновых и мышьякорганических лигандов с поздними переходными металлами; тестирование их противоопухолевой активности; выявление соединений-лидеров (синтетических и природных), представляющих интерес для терапии социально-значимых заболеваний (гепатит, онкологические заболевания; фармако-токсикологический скрининг, направленный на выявление как синтетических соединений, так и продуктов природного происхождения с высокими уровнями антиоксидантной, гепато-, цитопротекторной, иммуномодулирующей активности; идентификация химического состава соков и экстрактов растений родов Василек, Сушеница, Можжевельники и семейства Розоцветные; изучение факторов, влияющих на накопление биологически активных соединений; исследование процессов комплексообразования пектиновых полисахаридов с гипертензивными (эпинефрин) лекарственными препаратами, изучение полученных комплексов методами физико-химического анализа, исследование полученных комплексов в зависимости от рН среды и температуры, исследование биологической активности полученных комплексов на моделях in vitro и in vivo, выявление соединений-лидеров, разработка лабораторного регламента и выпуск опытных партий препаратов для проведения доклинических исследований. 2024 г. Изучение свойств различно функционализированных, в первую очередь в положение C3, производных пиразинонов и их азааналогов (пиридо[3,4-b]пиразин-3(4H)-онов, пиридо[3,4-b]пиразин-2(1H)-онов, птеридин-7(8H)-oнов и т.д.) с целью синтеза би- и три- конденсированных гетероциклических систем, а также спиро-производных хиноксалинонов (их азааналогов), и создание на их основе бигетероциклических систем нового поколения, а именно гетарилбензимидазолов и гетарилбензимидазолонов, и выявление “соединений-лидеров” фармацевтического назначения в этих рядах соединений; разработка оригинальных методов синтеза новых типов производных каликс[4]резорцинов, каркасных фосфонатов, пиридинов, пирролидинов, конденсированных полициклических систем, содержащих в составе пространственно затрудненные фенольные, фосфониевые, аминофосфорильные, аминосульфонильные группы, фармакофорные фрагменты - обладающих высокой антибактериальной, противомикробной, противогрибковой, антиоксидантной, противоопухолевой активностью; исследование биологической активности комплексов благородных металлов с полидентатными лигандами; расширение ряда хиральных фосфорсодержащих оксазолидинов, проведение реакций с целью получения их модификаций, синтез полициклических производных на основе полученных ранее оксазафосфоринанов, изучение стереохимических аспектов таких реакций; поиск фундаментальной взаимосвязи между супрамолекулярной организацией и фазовыми свойствами биоактивных соединений; изучения влияния заместителей при пиримидиновом кольце на проявляемую производными пиримидина гепатопротекторную активность; разработка новых синтетических подходов к получению Р–С-аналогов природных соединений (тритерпеновые кислоты ряда абиетана, лупана и олеанана, алкалоидов хинолизидинового ряда, хиноидных соединений, изатинов и изоиндиго), содержащих экзо- и эндоциклические фосфорные заместители со связями Р–С и Р–О и аминогруппу, выявление соединений с высокой биологической активностью в ряду синтезированных производных терпеноидов, алкалоидов и хинонов, полифенольных систем, изатинов и изоиндиго, исследование самоорганизации в растворах и способов доставки соединений-лидеров; разработка подходов к синтезу неизвестных ранее аналогов пиримидиновых нуклеозидов с остатком глюкозамина; изучение комплексом физико-химических методов (динамическое и электрофоретическое рассеяние света, кондуктометрия, рН-метрия, флуоресценция) в широком диапазоне расчетных концентраций 1•10Е–17-1•10Е–3 М водных систем органических кислот цитратного цикла (янтарная, яблочная кислоты) в интервале физиологически важных температур 25-60 °С; идентификация соединений-маркеров для оценки качества исходного сырья и степени экстракции растений родов Василек, Сушеница, Можжевельники и семейства Розоцветные; изучение стабильности экстрактов; изучение биологической активности растительных экстрактов в сочетании с промышленными препаратами; исследование острой и хронической токсичности комплексов пектинов с физиологически-активными препаратами, обладающими противоспалительной, противомикробной, гипо- и гипертензивной активностью, исследование фармакокинетики и фармакодинамики.