Разработка олигонуклеотидных или низкомолекулярных аналогов шаперонов для поддержания протеостаза в терапии нейродегенеративных заболеваний

Ключевым этапом ряда патологических процессов, вызывающих тяжелые нейродегенеративные изменения, является нарушение протеостаза, а именно накопление конденсатов и твердых агрегатов некорректно упакованных белков, часто при участии пептидов – продуктов non-AUG трансляции. К патологиям такого рода относятся боковой амиотрофический склероз, лобно-височная деменция, а также синуклеинопатии: деменция, ассоциированная с тельцами Леви, множественная системная атрофия и болезнь Паркинсона. Основными маркерами и мишенями потенциальных лекарств в случае БП являются конденсаты/агрегаты альфа-синуклеина. Маркерами и мишенями БАС/ЛВД выступают конденсаты/агрегаты гетерогенных ядерных рибонуклеопротеинов (hnRNP), FUS/TDP-43 и др. Наибольшую токсичность в отношении нейронов проявляют твердые белковые агрегаты – фибриллы, часто являющиеся продуктом созревания жидких биоконденсатов. Актуальность поиска подходов к поддержанию протеостаза для предотвращения накопления нейротоксичных фибрилл при БП, БАС, ЛВС и заболеваний со сходным патогенезом (включая болезнь Альцгеймера, БА) обусловлена достаточно высокой распространенностью этих заболеваний Инновационный характер проекта определяется уникальным механизмом действия аналогов шаперонов, что обеспечивает новый подход, направленный именно на восстановление протеостаза. В рамках реализации государственного задания «Разработка олигонуклеотидных или низкомолекулярных аналогов шаперонов для поддержания протеостаза в терапии нейродегенеративных заболеваний» (Шифр: «Шаперон») предлагается провести следующие работы: 1. Отбор природных шаперонов – ингибиторов формирования конденсатов/агрегатов белков и пептидов, ассоциированных с нейродегенерацией. 2. Разработка аналогов шаперонов – ингибиторов формирования конденсатов/агрегатов белков и пептидов, ассоциированных с нейродегенерацией.