Разработка подходов к получению фотоиммуноконъюгатов

Одним из известных методов лечения онкологических заболеваний является фотодинамическая терапия (ФДТ), суть которой заключается во введении пациенту препарата, который при облучении светом определенной длины волны генерирует токсичные для клеток формы кислорода, т.н. фотосенсибилизатора. Как правило — это нетоксичное соединение, способное быстро накапливаться в опухоли и затем так же быстро выводиться из организма. Для достижения цитотоксического эффекта необходимо облучение опухоли в течение короткого промежутка времени с помощью лазера. В настоящий момент существуют препараты для ФДТ, одобренные к применению на пациентах (например, «Фотодитазин», рекомендуемый для лечения рака кожи и легких). Следует отметить, что ФДТ является одним из тех немногочисленных подходов (другой пример – радиотерапия, осуществление которой требует большей подготовки в плане оборудования и персонала, а так же более рискованной для здоровья пациента) при лечении онкологических заболеваний, способными индуцировать т.н. абскопальный эффект – редкое явление, когда иммунная система человека в процессе лечения активируется и самостоятельно элиминирует опухолевые клетки, включая отдаленные метастазы, что приводит к полному исцелению и отсутствию рецидивов. Однако классическая фотодинамическая терапия, при всех ее достоинствах, не отличается селективностью: фотосенсибилизаторы могут накапливаться в здоровых тканях, за счет чего при терапии и даже при действии на пациента дневного света может наблюдаться нежелательная фототоксичность. Конъюгация фотосенсибилизаторов с антителами позволяет направленно доставлять терапевтический агент в опухоль, минимизируя побочные эффекты. Кроме того, использование антител открывает дополнительные возможности по индукции иммунного ответа (применение антител к контрольным точкам, например, PD-1/PD-L1, применение биспецифических антител и др.) с последующей эффективной элиминацией опухоли и ее метастазов. В настоящее время существует очень малое число фотоиммуноконъюгатов, приблизившихся к выходу на рынок (например, серия конъюгатов японской компании Rakuten Medical, находящихся на последних стадиях клинических испытаний). Разработки в этой области тем не менее активно продолжаются (например, научной группой Паценкера, Израиль), полученные результаты in vivo подтверждают высокую эффективность фотоиммуноконъюгатов и их актуальность. Настоящий проект посвящен разработке оригинальных фотоиммуноконъюгатов, для получения которых будут разработаны новые фотоактивные красители, способные генерировать активные формы кислорода в условиях тканевой гипоксии, будут разработаны новые стратегии конъюгации красителя и антитела с помощью линкера, в том числе расщепляемого, с получением стабильных, сайт-специфичных и гомогенных конъюгатов.