Изучение регуляции работы генов для приложений в области медицины и биотехнологий

Современные исследования показывают, что до 80% индивидуальных геномных вариантов, ассоциированных с фенотипическими признаками и социально-значимыми заболеваниями, расположены в некодирующих регионах генома. Эти варианты часто локализованы в регуляторных элементах уровня транскрипции (промоторах, энхансерах) и, в отличие от белок-кодирующих вариантов, функциональная интерпретация таких регуляторных мутаций сегодня остается серьезной методологической проблемой. Данный проект направлен на разработку и совершенствование комплексного биоинформатического подхода для характеристики функциональной роли некодирующих вариантов. Ключевыми источниками данных для решения этой задачи служат полногеномные исследования ассоциаций (GWAS), экспериментальные данные по аллель-специфическому связыванию транскрипционных факторов (ChIP-Seq), а также информация о ДНК-мотивах связывания. Основные цели исследования включают: (1) Оценку вклада регуляторных вариантов и эпигенетики: планируется систематически проанализировать вклад вариантов в регуляторных областях и аллель-специфического метилирования в формирование патологических фенотипов, особенно в случаях отсутствия очевидных кодирующих мутаций. (2) Создание усовершенствованных моделей предсказания связывания ТФ: в рамках работы будет дополнена иерархическая библиотека мотивов связывания транскрипционных факторов с учетом различных режимов взаимодействия, включая связывание с метилированной и неметилированной ДНК. Будет оценена применимость библиотеки для предсказания специфичности связывания у модельных организмов. (3). Разработка новой модели для предсказания экспрессии генов и эффектов нокаутов регуляторных белков на молекулярный фенотип. (4) Интегративный биоинформатический анализ для интерпретации GWAS и объяснения наследуемости сложных заболеваний через призму нарушений в регуляции транскрипции. Результаты проекта позволят построить мост между данными популяционной генетики и молекулярными механизмами регуляции генов, что необходимо для полной интерпретации генома человека и понимания этиологии широкого спектра заболеваний.