Исследование токсичности, фармакокинетики и специфической активности дистанционно управляемых носителей лекарственных препаратов на основе липосом и полимерных микрокапсул

Приведена сравнительная характеристика методов синтеза магнитных липосом. Показано, что получение липосом с использованием метода экструзии позволяет получать более гомогенные и стабильные магнитолипосомальные суспензии. Разработан метод синтеза магнитоуправляемых липосом с новым противоопухолевым химиопрепаратом Ормустин. Исследована стабильность полученных липосом. Показано, что при комнатной температуре магнитолипосомальная форма ормустина стабильна в течение 2 ч (по содержанию ормустина). Исследована фармакокинетика ормустина при введении в виде водного раствора и в магнитолипосомальной форме. Получены фармакокинетические константы препарата. Установлено, что особенностями фармакокинетики магнитолипосомального ормустина являются увеличение пиковой концентрации, AUC и времени выведения препарата. Показано, что при введении магнитолипосомального ормустина и воздействии внешнего магнитного поля на область опухоли у животных с трансплантированной карциномой легких Льюис создается большая концентрация препарата в зоне опухоли, чем при введении препарата без воздействия поля. Разработан метод синтеза магнитоуправляемых микрокапсул с доксорубицином (ДРЦ) на основе биодеградируемого полимера – декстрана сульфата. Метод основан на образовании сферических глобул полимера при добавлении к его водному раствору, содержащему ферромагнитные наночастицы, апротонного растворителя – диметилсульфоксида. Подобраны параметры синтеза, обеспечивающие оптимальные размеры частиц дисперсной фазы (200 - 300 нм) и наибольшую степень включения химиопрепарата. Разработан метод очистки нанодисперсного ДРЦ от невключившегося препарата путем ультрафильтрации с помощью запатентованного устройства для ультрафильтрации. Исследована стабильность при хранении магнитоуправляемых микрокапсул с ДРЦ. Показано, что препарат сохраняет стабильность в водном растворе в течение 14 сут. Подготовлена документация для оформления. Исследована токсичность нанодисперсного магнитоуправляемого ДРЦ в сравнении с магнитными микрокапсулами без ДРЦ и водорастворимой формой препарата. Показано, что механизмы токсичности указанных объектов различаются. Установлено, что в отличие от ДРЦ, токсичность которого обусловлена его воздействием на пролиферирующие ткани, токсичность микрокапсул с ДРЦ связана с повреждающим действием на легкие и опосредована ферромагнитными наночастицами. Клинически токсические эффекты микрокапсул с ФНЧ (без ДРЦ) проявляются острой легочно-сердечной недостаточностью, которая регистрируется непосредственно после введения и сохраняется в течение 12 - 48 ч. Летальные исходы регистрируются в течение первых двух суток. Для микрокапсул с ФНЧ и ДРЦ характерно сочетание механизмов токсичности, причем токсичность капсул с ДРЦ и ФНЧ была выше таковой у капсул с ФНЧ без ДРЦ, а токсичность инкапсулированного ДРЦ ниже, чем у водорастворимой формы препарата. Изучены фармакокинетика и тканевое распределение магнитных микрокапсул с ДРЦ. Показано, что при введении в форме магнитных микрокапсул происходит увеличение периода полувыведения альфа-фазы, тогда как период полувыведения бета-фазы практически не изменяется. Типичные особенности тканевого распределения: накопление в легких на ранних этапах после введения, накопление в печени на более поздних этапах, а также меньшие концентрации в почечной ткани. При введении микрокапсул на фоне локального воздействия магнитного поля их системная кинетика практически не изменялась, тогда как локальная концентрация в области приложения магнита увеличивалась. Изучена противоопухолевая активность нанодисперсного магнитоуправляемого ДРЦ на мышах с трансплантированной карциномой легкого Льюис. Показано, что активность полимерсвязанного магнитоуправляемого ДРЦ при внутривенном введении без локального приложения магнитного поля уступает таковой у водорастворимой формы препарата, при воздействии магнитного поля – превосходит ее. Индекс торможения роста опухоли для полимерсвязанной формы ДРЦ без воздействия магнитного поля равен –15%, а при его приложении +32%. Предложен метод химиотерапии солидных опухолей.