Создание нового поколения таргетных агентов на основе конъюгатов природных хлориновых фотосенсибилизаторов с 4-арилхиназолиновыми лигандами рецепторов факторов роста для комбинированного лечения онкологических заболеваний

В ходе выполнения этапов за 2016 - 2018 гг. были синтезированы конъюгаты, содержащие в своём составе фотоактивную часть на основе производного хлорина-е6, лиганды рецепторов роста эпидермиса и эндотелия сосудов (EGFR/VEGFR), ответственные за селективность доставки в опухолевые ткани и обладающие собственным терапевтическим действием за счёт способности ингибирования тирозинкиназ, а также фрагменты, повышающие водорастворимость, - четвертичные аммонийные соли. На основе данных разработок синтезированы конъюгаты аналогичного строения, но с использованием удлиненного гидрофильного линкера на основе этиленгликоля, также получен ряд конъюгатов, содержащих различные металлы (цинк, палладий, магний, индий) в порфириновом кольце. Синтезированы конъюгаты, содержащие в своём составе фотоактивную часть на основе производного хлорина-е6 и фрагмент биотина, ответственного за селективное связывание с биотиновыми рецепторами на поверхности опухолевых клеток, а также фрагмент мальтозы, повышающий водорастворимость всей молекулы. Синтезирован ряд несимметричных синтетических порфиринов А3В типа, и проведена оптимизация условия их получения. Данные фотоактивные фрагменты будут использованы для создания нового типа конъюгатов. Изучены фотофизические и биологические свойства полученных целевых соединений. На примере одного из конъюгатов показана эффективность использования лиганда EGFR/VEGFR в качестве биологического маркера, ответственного за осуществление селективной доставки к клеткам опухолевой ткани. На основе метилфеофорбида-а были получены хлориновые -оксо-комплексы (//так в отчете, ред., Полн.текст, с.5) Fe(III), содержащие в боковой цепи остаток липоевой кислоты. Методами ЯМР, масс-спектрометрии и на основе данных о поведении этого соединения на поверхности раздела фаз определено и доказано их строение. Обнаружено явление изменения фотофизических характеристик полученных соединений при координировании молекулы оксида азота (II) NO на атом железа. Показана возможность использования этого эффекта для создания NO-чувствительного сенсора, востребованного в современной биологии и биомедицине. В отчетном периоде опубликованы две статьи по результатам исследований: 1) Vasilii F. Otvagin, Alexander V. Nyuchev, Natalia S. Kuzmina, Ivan D. Grishin, Andrei E. Gavryushin, Yuliya V. Romanenko, Oscar I. Koifman, Dmitrii V. Belykh, Nina N. Peskova, Natalia Yu. Shilyagina, Irina V. Balalaeva, Alexey Yu. Fedorov. Synthesis and biological evaluation of new water-soluble photoactive chlorin conjugate for targeted delivery. European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 144, 740-750. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.12.062. Impact Factor: 4.519; 2) Alexander V. Nyuchev, Evgeny N. Kochetkov, Kirill V. Schegravin, Olga G. Zamyshlyayeva, Maxim A. Baten’kin, Maxim A. Samsonov, Oscar I. Koifman, Yuliya V. Romanenko, Nina B. Melnikova, Alexey Yu. Fedorov. The iron complex of dimethyl chlorin e6–thioctic acid conjugate and its monolayers on the water and gold surfaces. Mendeleev Commun., 2017, 27, 610-612. DOI: 10.1016/j.mencom.2017.11.024. Impact Factor: 1.741. В отчетном периоде была подана заявка на регистрацию прав собственности на изобретение «Производное цинкового металлокомплекса хлорина-е6 и его применение» (регистрационный номер №2018140240, дата 15.11.2018 г.), авторы: А.Ю. Федоров, А.В. Нючев, И.В. Балалаева, В.Ф. Отвагин, Н.С. Кузьмина, Л.В. Крылова.