КАСКАДНЫЕ ПРОЛЕКАРСТВА ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ И ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1) Все исследования, в соответствии с планом работ на первый год проекта, выполнены. По результатам работы опубликована 1 статья. План по отчётным индикаторам за первый год выполнения проекта выполнен с учетом «квартильности» журнала, в котором опубликована статья. Опубликованные статьи: V.F. Otvagin, N.S. Kuzmina, E.S. Kudriashova, A.V. Nyuchev, A.E. Gavryushin, A.Yu. Fedorov. Conjugates of Porphyrinoid-Based Photosensitizers with Cytotoxic Drugs: Current Progress and Future Directions toward Selective Photodynamic Therapy. J. Med. Chem., 2022, 65, 1695-1734. Impact Factor JCR: 7.446; WoS: Q1, SJR: Q1. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01953 2) Разработан дизайн, синтетическая цепочка и осуществлен синтез для нового ферментативно-расщепляемого конъюгата 43 исходя из метилфеофорбида-а, а также коммерчески доступных реагентов. Конъюгат 43 состоит из фотосенсибилизирующего фрагмента и цитотоксического агента-кабозантиниба, связанных β-глюкуронидным линкером. Также для увеличения водорастворимости и биодоступности конъюгат был функционализирован фрагментом мальтозы. Кроме этого, синтезирован хлорин сравнения 44, не содержащий фрагмента кабозантиниба. 3) Для синтезированных соединений 43 и 44 были исследованы основные фотофизические характеристики, а именно: зарегистрированы спектры поглощения и испускания, изучено расщепление в растворе под действием β-глюкуронидазы. Показано, что наличие кабозантиниба в составе конъюгата 43 отрицательно сказывается на его интенсивности флуоресценции. Таким образом, ферментативное расщепление 43 приводит к увеличению интенсивности флуоресценции, что может быть использовано для мониторинга такого процесса внутри живых систем. 4) Исследование противоопухолевой активности конъюгата 43 и хлорина 44 проведено на клеточной линии Т-24 (карцинома мочевого пузыря человека, повышенный уровень c-Met рецептора). Было показано с помощью измерения флуоресценции, что оба соединения активно проникают в клетку, однако концентрация целевой молекула 43 превышала концентрацию хлорина сравнения 44. При этом, добавление экзогенной β-глюкуронидазы приводило к расщеплению конъюгата 43, активные фрагменты которого приводили к фотодинамическому и химиотерапевтическому эффекту. 5) В результате первого этапа грантового исследования получено новое перспективное соединение 43, которое может быть использовано для комбинированной фотодинамической и химиотерапии опухолевых заболеваний. В настоящее время научным коллективом готовится публикация по результатам проделанной работы в один из ведущих журналов по медицинской химии.