Молекулярно-генетические и иммунологические механизмы этиопатогенеза социально-значимых заболеваний в условиях Севера: поиск новых биомаркеров для персонализированной медицины

Объект исследования – лимфоциты пациентов с атеросклерозом и пациентов с солидными опухолями, включая циркулирующие и опухоль-инфильтрирующие. Проводимые в рамках НИР исследования носят фундаментальный и поисковый характер и направлены, с одной стороны, на изучение механизмов регуляции иммунного ответа (опухолевой супрессии, воспаления), а, с другой стороны, на поиск новых биомаркеров для персонализированной медицины. Исследования выполнены в соответствии с п. 59. «Молекулярные механизмы клеточной дифференцировки, иммунитета и онкогенеза» и п. 68. «Изучение генетических механизмов формирования патологического процесса» Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013–2020 годы и соответствуют приоритетному направлению развития науки, технологий и техники – «Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации» пункт 20 в) Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения. Цель работы – исследование генетических, иммунологических, эпигенетических механизмов регуляции Т-лимфоцитов, вовлеченных в развитие сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных опухолей в условиях Севера, а также разработка новых биомаркеров для их ранней диагностики и персонализированной терапии. Цель первого этапа НИР – с применением биоинформационного анализа данных, методов молекулярно-генетических исследований определить ключевые генетические и эпигенетические маркеры, ассоциированные с активацией и супрессией иммуноцитов (прежде всего Т-клеток) при сердечнососудистых заболеваниях и злокачественных новообразованиях и определяющие их патогенез. Оценка актуальности проводимых научных исследований, научный потенциал и значимость полученных научных и научно-технических результатов. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и злокачественные новообразования (ЗНО) лидируют в структуре заболеваемости и смертности населения Республики Карелия. В структуре смертности находятся: на первом месте – болезни системы кровообращения (48,3%); на втором – новообразования (16,8%). За последние 10 лет уровень заболеваемости ЗНО в Республике Карелия вырос на 44%. Существенной проблемой остается низкий уровень выявления заболеваний на ранней стадии и низкий уровень ответа отдельных категорий пациентов на терапию. ССЗ и ЗНО являются полигенными заболеваниями, в патогенез которых вовлечены молекулярно-генетические факторы, системы врожденного и приобретенного иммунитета, а также факторы среды, которые выступают в роли триггеров их развития. Актуальность темы определяется необходимостью детального понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе регуляции воспаления при ССЗ и ЗНО, а также обуславливающих ответ пациентов с ССЗ и ЗНО на терапию, прежде всего с применением таргетных препаратов. Необходимо совершенствование подходов к ранней диагностике заболеваний и повышение эффективности терапии на основе анализа генетических, иммунологических и эпигенетических биомаркеров, позволяющих выбрать эффективную тактику лечения и обеспечить рациональное использование лекарственных препаратов. Основные результаты работы и их новизна. В соответствие с планом НИР проведен биоинформационный анализ молекулярных маркеров, связанных с реализацией транскрипционных программ дифференцировки и функций Т-клеток и их субпопуляций (цитотоксических CD8+-клеток, CD4+-клеток, регуляторных Т-лимфоцитов). Проведен анализ уровня представленности транскриптов генов, вовлеченных в дифференцировку эффекторных популяций Т-лимфоцитов, регуляцию процессов активации и апоптоза Т-клеток при солидных опухолях человека (колоректальный рак, рак молочной железы, рак легкого). Были исследованы сигнальные каскады ингибиторных рецепторов, так называемых «контрольных точек иммунного ответа» (от англ. immune checkpoints), которые обуславливают ответ пациентов на иммунотерапию с применением как зарегистрированных для клинического применения препаратов (анти-PD-1/PD-L1 и анти-CTLA-4 антител), а также перспективных препаратов на основе моноклональных антител к мембранным белкам TIGIT, LAG-3, TIM3, ICOS, CD39, CD73 и др. Исследована экспрессия генов транскрипционного фактора forkhead box P3 (FOXP3) и трансформирующего фактора роста-β (TGF-β). Значение работы. На данном этапе проведения исследований практическое применение результатов неочевидно. Полученные данные являются развитием научных сведений и расширяют теоретические знания о механизмах функционирования иммунной системы человека при ССЗ и ЗНО. Результаты НИОКР могут быть использованы в разработке подходов к персонализированной терапии с использованием новых иммунологических биомаркеров. В рамках выполнения работ были решены задачи первого этапа работ, выводы соответствуют поставленным целям, результаты соответствуют требованиям Технического задания. Области применения результатов НИР: клиническая медицина, молекулярная диагностика.