Болезнь Паркинсона как системная синуклеинопатия: экспериментальное и клиническое исследование

Болезнь Паркинсона (БП) – нейродегенеративное заболевание, распространенность которого составляет 120–150 случаев на 100 000 населения, в том числе 1–2% у лиц старше 70 лет. Основные двигательные проявления БП(гипокинезия, мышечная ригидность, тремор покоя) обусловлены гибелью дофамин-продуцирующих нейронов черной субстанции среднего мозга. Согласно современным представлениям, ведущая роль в развитии нейродегенеративного процесса при БП отводится пресинаптическому белку альфа-синуклеину (а-Син), участвующему в процессах везикулярного транспорта. Ключевым этапом молекулярного патогенеза БП считается изменение нативной конформации а-Син, с формированием нейротоксичных белковых агрегатов и характерных цитоплазматических включений – телец и нейритов Леви. Для агрегированной формы α-Син характерно фосфорилирование по серину-129, что изменяет растворимость и другие свойства белка. При наследственных формах БП патология а-Син обусловлена мутациями в гене данного белка (SNCA) либо в генах, связанных с гомеостазом а-Син. При более частой спорадической форме БП агрегация а-Син в нейронах обусловлена сложным взаимодействием экзогенных воздействий (например, потенциальных нейротоксинов), особенностей генома и метаболизма на фоне истощения эндогенных механизмов клеточной детоксикации по мере старения.Настоящий проект направлен на детальную оценку различных уровней вовлечения нервной системы в "альфа- синуклеиновый каскад" при БП, а также раскрытие закономерностей формирования и фенотипических проявлений системной патологии альфа-синуклеина при БП и экспериментальном паркинсонизме. В работе будут установлены конкретные таргетные сайты патологического процесса (различные органы и ткани), а также изучена взаимосвязь между вовлечением этих "мишеней" и многообразными моторными и немоторными симптомами БП. Научная новизна и комплексность поставленной задачи определяются одновременной оценкой а-Син на разных уровнях нервной системы (головной мозг, периферические ткани, изолированные культуры нейронов) и на разных объектах. В проекте впервые будут изучены не менее 5 различных уровней нервной системы – вегетативные нейроны периферических тканей (слюнные железы, кожа), периферические нервы, дофаминергические нейроны сетчатки, центральные зрительные пути, нейрональные системы ствола головного мозга и опосредуемые ими нейрофизиологические реакции (глазодвигательные, сомногенные и др.). Характеризация БП как системной синуклеинопатии и уточнение роли периферического фактора в генезе болезни могут существенно расширить современное понимание механизмов развития церебральных протеинопатий. На основании полученных данных будут предложены новые биомаркеры синуклеиновой патологии, имеющие важное диагностическое и прогностическое значение.