Отказ от хирургического вмешательства на молочной железе у пациентов с РМЖ с полным клиническим ответом (cCR) после неоадъювантной системной терапии и подтвержденным полным патоморфологическим ответом (pCR) с помощью вакуум-аспирационной биопсии (ВАБ) и биопсией сигнальных лимфоузлов (БСЛУ).

На сегодняшний день неоадъювантная системная терапия является обязательным компонентом при местно-распространенном РМЖ, особенно при трижды негативном и HER2-позитивном биологических подтипах. Частота полных патоморфологических регрессов (pCR) у данной категории больных достигается у 40-70% с помощью современных схем лечения (Untch и соавт., 2016). Также результаты крупных метаанализов по неоадъювантной системной терапии (НСТ) доказали благоприятный прогностический эффект при достижении pCR с улучшением общей и безрецидивной выживаемости у больных с HER2-позитивным и трижды негативным раком молочной железы. Критерии метаанализов поддерживают точное определение pCR как отстутствие инвазивных и неинвазивных резидуальных (остаточных) опухолевых клеток в молочной железе и лимфатических узлах (ypT0 ypN0 и ypT0/is ypN0) (von Minckwitz, 2012; Cortazar, 2014). Более 20 лет назад биопсия сигнальных лимфатических узлов (БСЛУ), при cN0, заменила стандартную процедуру полной аксиллярной лимфодиссекции, а на сегодняшний день процедура БСЛУ вошла в стандарт и после неоадъювантной системной терапии. Вакуум-аспирационная биопсия (ВАБ) для удаления и патоморфологического исследования ложа опухоли после неоадъювантной системной терапии при подтверждении полного клинического регресса опухоли с помощью методов инструментальной диагностики (УЗИ молочных желез с соноэластографией, маммография, маммолифосцинтиграфия) широко используется. Диагностическая эффективность ее использования доказана результатами зарубежных исследований: German Breast Group, University of Heidelberg, NOSTRA PRELIM, SNUHBCC002, MD Anderson CC, MICRA (Minimally Invasive Complete Response Assessment). В условиях хирургического отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России накоплен собственный опыт интраоперационной трепан-биопсии опухолевого ложа из 12-точек одновременно с биопсией сигнального лимфатического узла (БСЛУ) после неоадъювантной системной и таргетной терапии у пациентов с местно-распространенным РМЖ. Ложноотрицательные результаты после патоморфологической оценки в данном испытании не превышали 30%. Результат патоморфологического исследования удаленного в ходе аспирации ложа опухоли и сигнального лимфатического узла позволяет определить дальнейшую тактику лечения - решение вопроса о проведении стандартного хирургического вмешательства или лучевой терапии на оставшуюся ткань молочной железы. По данным различных международных исследований, при участии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России при HER2 – позитивном раке молочной железы и трижды негативном раке молочной железы наблюдается самая высокая частота ответов опухоли (в том числе полных патоморфологических ответов) на неоадъювантную системную терапию с использованием антрациклинов, препаратов из группы таксанов, препаратов платины и таргетных анти-HER2 препаратов, с последующим хирургическим вмешательством приводит к улучшению общей и безрецидивной выживаемости. Метод основан на клинических данных, свидетельствующих о том, что вакуум-аспирационная биопсия после неоадъювантной системной терапии больных HER2 – позитивным и трижды негативным раком молочной железы Ia – IIb стадии с полным клиническим ответом совпадает по диагностической точности достижения pCR с результатами патоморфологического исследования операционных препаратов после органосохраняющей операции или мастэктомии в 70% случаев. Конечная цель исследования предполагает отказ от хирургического вмешательства на молочной железе у пациентов с РМЖ с полным клиническим ответом (сСR) после неоадъювантной системной терапии, и подтвержденным pCR с помощью вакуум-аспирационной биопсии (ВАБ) и биопсией сигнальных лимфоузлов (БСЛУ). Задачи исследования: 1. Оценить частоту совпадений клинического полного или частичного ответа (сCR и PR) с патоморфологическим полным ответом (pCR). 2. Изучить частоту выявления резидуальной опухоли в молочной железе с помощью вакуум-аспирационной биопсии или другого типа трепан-биопсии и/или выявления метастазов в региональных лимфоузлах (направленной сигнальной биопсии) в сравнении со стандартным патоморфологическим исследованием операционного препарата и региональных (в т.ч. сигнальных) лимфатических узлов. 3. Проанализировать частоту ложноположительных заключений вакуум-аспирационной биопсии ложа опухоли о достижении полного патоморфологического регресса (pCR) в сравнении со стандартным патоморфологическим исследованием хирургического препарата. 4. Изучить отдаленные результаты (местно-регионарный рецидив, выживаемость) хирургического лечения пациентов с полным клиническим регрессом (сСR) после неоадъювантной системной терапии, включая резидуальное заболевание в сравнении с пациентами достигшими патоморфологический полный ответ (pCR). 5. Разработать алгоритм лечения пациентов с полным клиническим регрессом, с подтвержденным патоморфологическим полным ответом с помощью биопсии ложа опухоли и направленной биопсии сигнальных лимфоузлов (с учетом исходных характеристик: возраст, стадия сTNM, иммунофенотипы заболевания). Научной новизной является доказательство высокой диагностической точности (чувствительности и специфичности) вакуум-аспирационной биопсии в определении pCR у пациентов с полным клиническим регрессом после неоадъювантной системной терапии позволит отказаться от хирургического вмешательства на молочной железе в пользу одной лучевой терапии, улучшая качество жизни этих пациентов. Практической значимостью работы - вакуум-аспирационное удаление и биопсия ложа опухоли после неоадъювантной системной терапии у пациентов с полным клиническим регрессом с биопсией сигнальных лимфатических узлов является в перспективе современной альтернативой стандартным нередко калечащим и травматичным хирургическим вмешательствам и не требует дополнительных финансовых затрат на реконструкцию или протезирование молочной железы. Материалы и методы исследования. 150 пациентов с местно-распространенным РМЖ сT1-2N1M0 Ia-IIb стадии которым проведено неоадъювантное лечение. Группа c ТНРМЖ в неоадъювантном режиме получит 4 цикла неоадъювантной полихимиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2) 1 раз в 21 день, затем 12 циклов неоадъювантной полихимиотерапии по схеме паклитаксел 60-100 мг/м² в 1-й день + карбоплатин AUC 2 1 р в 7 дней. Пациенты с ER+-/ HER2+ получат 4 цикла неоадъювантной полихимиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2) 1 раз в 21 день, затем доцетаксел 75-100 мг/м² в 1-й день + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в 1-й день + пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в 1-й день; 4 цикла, 1 раз в 21 день и хирургическое лечение. Всем пациентам после неоадъювантного лечения стандартно для оценки эффекта будет выполняться маммография в двух проекциях, УЗИ молочных желез с соноэластографией, маммолимфосцинтиграфия и МРТ молочных желез с контрастированием, ВАБ с БСЛУ и лучевая терапия на оставшуюся ткань молочной железы. В адъювантном режиме группа пациентов с HER2+ РМЖ получит трастузумаб до одного года и гормонотерапию антиэстрогеном (тамоксифен) или ингибиторы ароматазы при ER+/HER2+ опухолях. Пациенты с резидуальным РМЖ подвергнутся хирургическому вмешательству и последующему адъювантному лечению в зависимости от результатов ИГХ-исследования остаточной опухоли и регионарных метастатических лимфоузлов. У пациентов с полным патоморфологическим ответом первичной опухоли на неоадъювантную полихимиотерапию, по данным вакуум-аспирационной биопсии, проводится стандартная дистанционная лучевая терапия на всю пораженную опухолью молочную железу и регионарные лимфоузлы в разовой дозе 2Гр 5 раз в неделю до достижения суммарной очаговой дозы в 50 Гр. У паицентов с резидуальной опухолью после завершения дистанционной лучевой терапии больным осуществлялась внутритканевая брахитерапия на ложе опухоли по стандартной методике в режиме трех фракций по 4Гр каждая с интервалом между фракциями не менее 6 часов. При этом облучению подвергается ложе опухоли, помеченное рентгенпозитивными во время ВАБ, с 1-2 см отступом. Ожидаемые результаты. На первом этапе будет оценена частота совпадений клинического полного или частичного ответа (сCR и PR) с патоморфологическим полным ответом (pCR). Будет изучена диагностическая точность (чувствительность и специфичность) вакуум-аспирационной биопсии ложа опухоли в определении патоморфологического полного регресса опухоли и регионарных лимфоузлов (pCR) у пациентов с полным клиническим ответом на НСТ (cCR) в сравнении со стандартным патоморфологическим исследованием хирургического препарата. При подтверждении высокой диагностической точности вакуум-аспирационной биопсии ложа опухоли у пациентов с полным клиническим ответом на неоадъювантную системную терапию (cCR) (частота ложноотрицательных заключений менее 15%), будет выполняться следующий этап рандомизированного исследования пациентов с полным клиническим ответом (сCR), подтвержденным ВАБ: сравнение результатов хирургического лечения (органосохраняющая операция + биопсия сигнальных лимфоузлов) с одной лучевой терапией на молочную железу и региональные лимфоузлы.