Разработка фармакологических шаперонов глюкоцереброзидазы для лечения болезни Паркинсона.

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой распространенное нейродегенеративное заболевание, обусловленное гибелью дофаминергических нейронов (ДА) в черной субстанции головного мозга и сопровождается рядом симптомов, основными из которых являются двигательные нарушения. Считается, что гибель нейронов при данном заболевании обусловлена накоплением в них патологических агрегированных форм белка альфа-синуклеина. Для данного заболевания характерно, что проявление его основных признаков происходит, когда безвозвратно погибло около 80 % дофаминергических нейронов. В настоящее время не существует препаратов, позволяющих замедлить или предотвратить этот процесс. В тоже время совсем другое по своим проявлениям заболевание - болезнь Гоше (БГ), намного более редкое по сравнению с болезнью Паркинсона, относящееся к классу лизосомных болезней накопления. Данное заболевание обусловлено потерей пространственной структуры глюкоцереброзидазы (GCase) и снижением ее активности вследствие наличия у пациентов гомозиготных или компаундных гетерозиготных мутаций в гене GBA. Дисфункция GCase, в свою очередь, вызывает накопление непереработанных липидов в лизосомах клеток крови, макрофагах и сопровождается в основном такими симптомами, как гепатоспленгомегалия и костные кризы, а также в более редких случаях вовлечением в патогенез заболевания нервной системы (нейронопатические формы). Основная форма БГ (ненейронопатическая) на сегодняшний день лечится путем периодического внутривенного введения пациентам рекомбинантного фермента, в то время как нейронопатическая форма заболеваний не поддается такому лечению, поскольку рекомбинантная GCase не проникает через гематоэнцефалический барьер. В середине прошлого века стали замечать, что у пациентов с БГ и их близких родственников в течение жизни могут развиваться симптомы БП. И причиной этому, как стало сейчас известно, является дисфункция глюкоцереброзидазы, обусловленная мутациями в гене GBA и ассоциированная с агрегацией альфа-синуклеина. К настоящему времени показано, что наличие мутаций в данном гене у жителей европейских популяций повышает риск развития БП до 10 раз, а частота таких случаев составляет до 10% от всех случаев БП. Следует отметить, что в ближайшее время GBA-ассоциированная БП может впервые поддаться лечению благодаря использованию небольших химических соединений ФШ, способных связываться с ферментом, стабилизировать его структуру и восстанавливать его биологическую функцию, увеличивая активность фермента. К настоящему времени описано несколько ФШ GCase, однако только два из них (амброксол и LTI291) дошли до второй фазы клинических испытаний. До сих пор остаются до конца неизученными сайты связывания ФШ с GCase, что не позволяет унифицировать подбор подобных соединений с помощью методов компьютерного моделирования. В связи с вышесказанным поиск стратегий, направленных на увеличение ферментативной активности GBA, является актуальной задачей, поскольку это позволит восстановить функциональность фермента и может явиться основой для разработки препаратов, направленных на лечение как нейронопатических форм БГ, так и БП, ассоциированной с мутациями в гене GBA (GBA-БП).