Анализ нейропротекторных свойств фармакологических шаперонов глюкоцереброзидазы.

Болезнь Паркинсона (БП) – распространенное нейродегенеративное заболевание, ассоциированное с гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции мозга. В настоящее время все применяемые для лечения БП лекарственные средства являются симптоматическими и не позволяют замедлить прогрессирование их гибели. Агрегация белка альфа-синуклеина в клетках считается ключевым звеном патогенеза заболевания. Предполагается, что распространение патологических агрегатов между нейронами носит прионоподобный характер и происходит посредством экзосом. Наиболее распространенной генетической причиной развития БП, известной сегодня, являются мутации в гене глюкоцереброзидазы (GBA), повышающие риск развития БП в 7-8 раз во всех популяциях мира и приводящие к снижению его ферментативной активности, а также накоплению нейротоксичных форм альфа-синуклеина. В гомозиготном состоянии мутации в гене GBA, приводят к развитию наследственного заболевания болезни Гоше. Целью настоящего проекта является поиск потенциальных нейропротекторных средств на основе фармакологических шаперонов GBA, являющимися его аллостерическими активаторами, направленных на снижение уровня нейродегенерации и препятствование ее развития при БП. В настоящем проекте с использованием методов молекулярного моделирования впервые будут подобраны аллостерические активаторы GBA и проведена оценка их эффективности на клеточных культурах, в том числе и клетках с индуцированной агрегацией альфа-синуклеина посредством воздействия экзосом, содержащих нейротоксические формы данного белка, а также на модели паркинсонизма на животных. Вышеуказанный подход впервые позволит предложить новые нейропротекторые соединения, которые в будущем могут быть эффективны не только для лечения БП, ассоциированной с мутациями в гене GBA, но также для лечения нейрональных форм болезни Гоше.