КОПИЯ - Перечень сведений о результатах, полученных в рамках НИОКТР "Синтез и фармакологическая оценка новых бета-диалкилфосфорилкетонов(иминов) и их производных – перспективных углеродных аналогов лекарственного препарата «димефосфон»"

Осуществлено решение фундаментальной проблемы дизайна биологически активных веществ нового поколения на основе органических соединений фосфора. Проведены разработка простой стратегии синтеза функционализированных производных Р(IV) со связью фосфор - углерод нехолинэстеразного действия, изучение структуры, физических и химических свойств, а также оценка их биологической активности. Выполнено исследование реакций фосфорилирования метилдихлорфосфитом природных непредельных кетонов - пулегона, l(-)-карвона, вербенона, метилиденкамфоры и метилиденбетулоната. Впервые на примере метилиденбетулоната получены тритерпеноидные производные, содержащие фосфонатную или фосфониевую группу во втором положении лупанового скелета. Использованный метод для этой модификации перспективен для дальнейшего развития на других производных терпеноидов. Последующим взаимодействием диалкилфосфорилкетонов с азотсодержащими нуклеофилами (гетерилкарбонилгидразины, гидроксиламин) наработаны образцы для биологических испытаний. Проведено дальнейшее развитие методов синтеза фосфорсодержащих аналогов природных конволютамидинов на основе изатина, проведена отработка методов получения эфиров и гидразидов фосфорсодержащих хинолинкарбоновых кислот. Осуществлена разработка метода конъюгации диалкилфосфорилкетонов - аналогов димефосфона - с остатками природных аминокислот, а также проведена фармакологическая оценка некоторых полученных соединений (токсичность, противовоспалительные свойства и др.). На примере диметил-гамма-оксопент-2-илфосфиноксида (1) получены кристаллические комплексы с хлоридом, бромидом, иодидом магния (2-4), строение которых установлено методом РСА. Впервые получены продукты присоединения бис(триметилсилил)гипофосфита к метилвинилкетону и окиси мезитила в соотношении 1:2. Обнаружена необычная внутримолекулярная циклизация силилового эфира бис[2-метил-4-оксопент-2-ил]фосфиновой кислоты с образованием после гидролиза 3-ацетил-1,4-дигидрокси-2,2,4,6,6-пентаметил-1-оксофосфоринана с экзо-циклическими карбонильной и гидроксильной группами. Показано, что димефосфон проявляет высокие алкилирующие свойства по отношению к калиевым солям аминокарбоновых кислот, приводя с высокими выходами к образованию калиевой соли димефосфона и метиловым эфирам аминокарбоновых кислот. Синтезированы никотиноил- и изоникотиноилгидразоны диметилфосфиноксида (1), строение которых доказанометодом РСА. С высокой региоселективностью получены новые структурные аналоги изониазида на основе диалкил(фосфорилалкил)содержащих производных хинолинкарбоновых кислот, выявлены их высокие антибактериальные свойства. Установлено, что реакция Пфитцингера диалкил(диарил)-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксидов с изатином протекает с образованиемисключительно региоизомера по метильной группе кетона - производного 2-замещенной хинолин-4-карбоновой кислоты, тогда как при использовании несимметричных кетонов эта реакция может протекать как по метильной, так и по метиленовой группе с образованием 2- и 3-замещенных хинолин-4-карбоновых кислот. Проведена первичная оценка биологической активности 2-[2-(диалкил(диарил) фосфорил)-2-метилпропил]хинолин-4-карбоновых кислот, и установлено, что полученные соединения не обладают выраженным антибактериальным и фунгистатическим действием в отношении ряда стандартных штаммов микроорганизмов в исследуемом диапазоне концентраций. Обнаружено, что при основном катализе вторичными аминами диалкил(диарил)-(2-метил-4-оксопент-2-ил)фосфиноксиды способны вступать в реакцию альдольной конденсации с изатином с образованием новых 3-(4-(диалкил(диарил)фосфорил)-4-метил-2-оксопентил)-3-оксииндолин-2-онов, являющихся фосфорсодержащими аналогами природных соединений - конволютамидинов.Проведено систематическое исследование реакции кросс-альдольной конденсации изатина с димефосфоном, и выполнен подбор оптимальных условий реакции, позволяющих получать целевые фосфорсодержащие аналоги конволютамидинов с выходом более 90%.