Живые системы, медицинские технологии, медицинская химия и новые лекарственные средствапо теме:Гетероядерные комплексы металлов, обладающие антипролиферативной активностью (заключительный)

Получены соединения Pt (IV), содержащие в своем составе фрагменты известных препаратов: лонидамина - ингибитора гликолиза и бексаротена - селективного агониста ретинойдного рецептора. В качестве структурных фрагментов комплексов использованы окисленные аналоги известных фармацевтических субстанций - цисплатина и оксалиплатина, а также модельное соединение с диэтиламином как лигандом. Разработаны синтетические подходы к получению гетероядерных комплексов Pt (IV) - Ru (II), и синтезированы несколько соединений нового класса соединений с разной длиной линкера. Оценена биологическая активность новых соединений с использованием значения цитотоксичности на коллекции клеточных линий рака человека. Обнаружена высокая цитостатическая активность для большинства полученных соединений. Для соединений с остатком лонидамина проведены расширенные биологические испытания: изучены параметры липофильности новых комплексов, оценены накопление наиболее активного соединения в опухолевых клетках и способность вызывать запрограммированную смерть клетки - апоптоз. В экспериментах in vivo оценены общая токсичность и распределение комплекса платины по органам. Проведены исследования взаимодействия гетероядерных комплексов Pt - Ru с предполагаемыми мишенями - аминокислотами, белками (мишень для Ru) и ДНК (мишень для Pt). В качестве модельных соединений использовали убиквитин (ub) и гуанозинтрифосфат (GTP). Показано, что рутениевая часть гетерокомплекса Ru - Pt связывается с белковой мишенью, а платиновая часть - избирательно с модельным фрагментом ДНК. Изучено связывание с мишенью, содержащей молекулу ДНК и гистоновые белки, - нуклеосомной частицей. Выявлено, что рутениевый фрагмент связан с белковой частью, в то время как платиновый - направлен в сторону ДНК. В случае соединения с достаточной длинной линкера наблюдается связывание Ru²⁺-фрагмента с гистоновым фрагментом, а сигнал, соответствующий тяжелому платиновому центру, находится вблизи молекулы ДНК. Наблюдается взаимодействие с фосфатными группами нуклеосомной ДНК. Получены соединения, способные воздействовать одновременно на две структурные части молекулярной мишени.