НОВАЯ ИДЕОЛОГИЯ В СИНТЕЗЕ ГИБРИДНЫХ ПЛАТИНО- И РУТЕНИЙСОДЕРЖАЩИХ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСОВ – ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ТАРГЕТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И РАКА ЯИЧНИКОВ

Реакциями каталитической [2+2+2]-сотримеризации с участием гем-дипропаргиловых фрагментов и молекулы нитрила в присутствии каталитических количеств Ni(COD)₂ разработан новый метод введения пиридинового фрагмента в молекулу тритерпеноидов (бетулиновая, олеаноловая и урсоловая кислоты). Синтезированные гетероциклические производные указанных лупановых тритерпеноидов будут использованы в качестве ключевых синтонов при получении аналогов пикоплатина. Впервые синтезированы комплексы платины на основе тритерпеноидов и дигидрохинопимаровой кислоты, содержащих в своей структуре цианоэтильные- или аминопропильные фрагменты. Полученные новые комплексы платины, аналоги цисплатина, наработаны и переданы для изучения их противоопухолевой активности in vitro на опухолевых клеточных линиях, в том числе цисплатинрезистентных. Разработан эффективный каталитический метод синтеза ранее неописанных и перспективных для практического применения 2,8-дициклоалкил-2,3,8,9,12c,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[e,l]пиренов гетероциклизацией 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинанов с 1,4,5,8-тетраазадифуразано[3,4-c][3,4-h]декалином в присутствии NiCl₂∙6H₂O в качестве катализатора, а также триазинов, представляющих интерес в качестве исходных соединений для получения комплексов с переходными металлами и их последующего применения в качестве основы для разработки современных противоопухолевых препаратов, обладающих резистентностью к цисплатину. Для синтезированных новых азотсодержащих соединений показано, что они проявляют цитотоксический эффект по отношению к широкому спектру опухолевых клеточных линий, являются индукторами апоптоза в клетка и способны воздействовать на все фазы клеточного цикла, приводя к клеточной гибели. Разработан стереоселективный метод получения синтетических аналогов 5Z,9Z-диеновых кислот реакциями этерификации алифатических и ароматических спиртов и карбоновых кислот с (5Z,9Z)-1,14-ундека-5,9-диендикарбоновой кислотой и (5Z,9Z)-1,14-ундека-5,9-диендиолом, синтезированных реакцией Ti-катализируемого гомо-цикломагнирования тетрагидропиранового эфира гепта-5,6-диен-1-ола с помощью реактивов Гриньяра. С целью установления закономерностей влияния структуры на противоопухолевую активность для синтезированных 5Z,9Z-диеновых кислот проведены испытания по изучению ингибирующей активности в отношении человеческой топоизомеразы I, цитотоксической активности in vitro в отношении ряда опухолевых клеточных линий (Jurkat, HL-60, K562, U937), а также их влияния на клеточный цикл и способности индуцировать с привлечением проточной цитофлуориметрии. Показано, что синтезированные кислоты вызывают арест клеточного цикла в G1/S-фазе. Кроме того, с привлечением многопараметрического анализа по технологии MAGPIX изучено влияние отдельных кислот на выработку клеткой отдельных фосфорилированных и нефосфорилированных белков, ответственных за пролиферацию и апоптоз. На основе синтезированных кислот планируется синтез широкого спектра аналогов карбоплатина и оксалиплатина. Синтезированы ранее неописанные карбоксилатные комплексы меди на основе бипиридина и фенантролина, с 11-фенил-5Z,9Z-ундекадиеновой, 5Z,9Z-эйкозадиеновой или 5Z,9Z-докозадиеновой кислот, проявляющих высокую противоопухолевую активность. Показано, что впервые синтезированный комплекс меди (bipy)₂Cu(5,9-eicd) на основе 5Z,9Z-эйкозадиеновой кислоты и 2,2′-бипиридина проявляет высокую противоопухолевую активность in vitro в отношении клеточных линий Hek293, K562, HL60, Jurkat, U937, превосходя по эффективности известный противораковый препарат цисплатин. Кроме того, показано, что комплекс (bipy)₂Cu(5,9-eicd) вызывает арест клеточного цикла в S-фазе в зависимости от времени инкубации и является эффективным ингибитором человеческой топоизомеразы I, что может служить основой для предположения о возможном механизме его противоопухолевой активности. Для синтезированных соединений исследованы цитотоксичность, влияние на клеточный цикл и способность индуцировать апоптоз опухолевых клеток с привлечением современных методов проточной цитофлуориметрии, флуоресцентной микроскопии, иммуногистохимии на клеточных линиях с явлениями резистентности к соединениям платины (тройного негативного рака молочной железы MDA-MB-231 и цисплатинрезистентного рака яичников A2780, А2780cis), а также на различных суспензионных (Jurkat, U937, K562) и адгезионных культурах опухолевых клеток (HELA, HEK293, A549). Для соединений-лидеров с помощью технологии MILLIPLEX® MAP на MAGPIX System with xPONENT 4.2 проанализирован уровень фосфорилирования белков сигнальных путей mTOR-, CREB, JNK, NF-kB, p38, ERK1/2, Akt, p70S6K, STAT3, STAT5 в клетках после экспозиции, что позволило предсказать изменения во внутриклеточном сигналинге и предположить вероятный механизм действия исследованных молекул.