Новые полициклические хиральные фосфанорборнены: синтез и применение в асимметрическом гомогенном катализе

Проект направлен на разработку методов синтеза новых, структурно-жестких, моно-, би- и трициклических хиральных фосфинов 1 и 7-фосфонорборненов и создания на их основе металлокомплексных катализаторов для асимметрических реакций для решения проблемы получения энантиочистых соединений, включая лекарственные вещества. В течение первого года впервые получены новые хиральные 1R*-2,3,4,5-тетрафенил-1-моно- и 1R*-3,4,5-триарил-1,2-дифосфациклопентадиены (фосфолы), взаимодействием 1-моно- и 1,2-дифосфолидов щелочных металлов с энантиочистыми алкилгалогенидами или алкилтозилатами. Показано, что сульфирование и окисление атома фосфора в 2,3,4,5-тетрафенил-1-алкил-1-монофосфолах увеличивает их реакционную способность, приводя к образованию продуктов реакции [4+2] циклоприсоединения с N-фенилмалеинимидом при нагревании 100°С – трициклическим хиральным 7-монофосфанорборненам. В тоже самое время, Pd-комплексы хиральных монофосфолов не вступают в реакции циклоприсоединения с высокореакционными диенофилами. Впервые разработан метод селективного сульфирования и окисления 1,7-дифосфанорборненов для получения энантиочистых монодентатных трициклических фосфинов, имеющих один трехвалентный атом фосфора, для применения в асимметрическом гомогенном катализе. В течение второго года впервые получены Pd(II) и W(0)-комплексы хиральных и нехиральных 2,3,4,5-тетрафенил-1-монофосфолов и исследована реакционная способность данных комплексов в [4+2] циклоприсоединении к N-фенилмалеинимиду. Установлено, что 2,3,4,5-тетрафенил-1-монофосфолы, как и их металлокомплексы, не вступают в реакции [4+2] циклоприсоединения к N-фенилмалеинимиду даже при продолжительном нагревании при 170 °С. В то же самое время, окисление и сульфидирование атома фосфора в 2,3,4,5-тетрафенил-1-алкил-1-монофосфолах увеличивает их реакционную способность, приводя к образованию продуктов реакции [4+2] циклоприсоединения с N-фенилмалеинимидом при продолжительном нагревании при 110°С – трициклических хиральных 7-монофосфанорборненов. Впервые синтезированы новые бидентатные полициклические фосфины путем диастереоселективных реакций [4+2] циклоприсоединения 1-неоментил-1,2-дифосфола с производными малеинового ангидрида и 1-(2-(дифенилфосфанил)гексил)-1H-пиррол-2,5-дионом, и селективным окислением и сульфированием «мостикового» атома фосфора в полученных 1,7-дифосфанорборненах. Новые энантиочистые 1,7-дифосфанорборнены были протестированы в Pd-катализируемых модельных асимметрических реакциях аллильного алкилирования со стереохимическим выходом до 58-75% еe. Показано, что селективное окисление мостикового атома фосфора в 1,7-дифосфанорборненах позволяет увеличить стереохимический выход продукта реакции аллильного алкилирования с использованием комплексов на основе трициклических фосфинов с 14-24% ee до 75% ее. В ходе третьего года выполнения проекта были синтезированы новые моно- и бидентатные энантиочистые 1,7-дифосфанорборнены, базируясь на асимметрических реакциях [4+2] циклоприсоединения 3,4,5-трифенил-1-алкил-1,2-дифосфолов. Полученные моно- и бидентатные энантиочистые фосфанорбонены были протестированы в Pd-катализируемом асимметрическом аллильном замещении (Е)-1,3-дифенилаллилацетата с использованием в качестве нуклеофилов пирролидина и диметилмалоната (конверсия – 72-82%, энантиоселективность ee – 61-68%). Кроме того было установлено, что случае 1,7-дифосфанорборненов ключевую роль для стереоселективности в Pd-катализируемом асимметрическом аллильном алкилировании играет стерический объем у мостикового атома фосфора: энантиомерный избыток ee наибольший для комплексов с лигандами с 2-адамантанильным заместителями (ee 61-68%) и уменьшается для фосфинов c изопропильным и неоментильным заместителями (ee 16-28%), и наименьший для лигандов с метиленоксиментильным заместителем (ee 9-13%). Впервые показано, что использование хиральных 7-(2-адамантанил)-1,7-дифосфанорборненов в Pd-катализируемой асимметрической реакции аллильного замещения 1,3-бутадиен-моноэпоксида фталимидом приводит к образованию хирального прекурсора для синтеза противотуберкулезного препарата (+)-этамбутол с энантиоселективностью ee до 83%, что сравнимо с литературными данными. Таким образом, нами продемонстрировано, что Pd-комплексы 7-(2-адамантанил)-1,7-дифосфанорборненов являются эффективными катализаторами реакций асимметрического аллильного алкилирования.