Синтез биологически активных веществ на основе природных соединений. Создание экологически чистых материалов и технологий

Цель работы - проведение фундаментальных и прикладных исследований в области разработки научных основ методов синтеза новых биологически активных веществ на основе природных соединений, перспективных в качестве клинических кандидатов и лекарственных препаратов для лечения и профилактики онкологических, инфекционных и социально значимых заболеваний. Создание практически важных экологически чистых материалов и технологий. Синтез новых биологически активных веществ медицинского назначения на основе низкомолекулярных растительных метаболитов является одним из перспективных и актуальных направлений современной органической, биоорганической и медицинской химии. За отчетный период проведены направленные химические модификации тритерпеновых кислот солодкового корня - глицирризиновой и глицирретовой кислот с получением библиотек производных, представляющих интерес для медицины в качестве противовирусных, противовоспалительных, противоязвенных и противоопухолевых агентов. Основное внимание уделено синтезу аминокислотных коньюгатов глицирризиновой кислоты с потенциальной противовирусной активностью и новых А-модифицированных производных глицирретовой кислоты.Впервые синтезированы тритерпеновые аналоги α-фенил-N-трет.-бутилнитрона (PBN) и С-3-нитронсодержащие производные лупановых тритерпеноидов - потенциальные спиновые ловушки и антиоксиданты. В экспериментах in vitro обнаружены два пиррольных производных лупановых тритерпеноидов, проявивших в микромолярных концентрациях активность в отношении основной протеазы SARS-CoV-23 (Mpro). Синтезированы библиотеки хинолиновых конъюгатов малеопимаровой кислоты (МПК), содержащих 3-,6- и 8-замещенные хинолины по 2- и 6-му положениям МПК, линейных гидразинокарбонотиоиловых, новых уреидных, тиоуреидных и (5-тиоксо-2,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол)-6-ил производных, а также карбоксамидов МПК, содержащих 1,3,4-тиадиазольный фрагмент. Впервые синтезированы 4,5-имидазолдионовое производное МПК и конъюгат МПК по 6-му положению с нестероидным противовоспалительным веществом – ибупрофеном.Синтезированы серу содержащие производные лаппаконитина и талатизамина с изоксазолидиновыми кольцами, аннелированными по связи N20-C19. Получены новые уреидные, тиоуреидные и карбоксамидные производные лаппаконитина с фармакофорно значимыми фрагментами. Пинаколиновой перегруппировкой лаппаконина и лаппаконитина с последующей модификацией синтезирован ряд соединений, потенциально обладающих антиаритмическими свойствами. Синтезированы новые производные хинолизидиновых и изохинолиновых алкалоидов (()-цитизина, лупанина, термопсина, сальсолина и сальсолидина), а также некоторых синтетических производных ряда 3-индолкарбальдегида, синтезированы библиотеки их производных с пирролидиновыми, изоксазольными и триазольными фрагментами.Проведена модификация ()-цитизина аминокислотами, бромэтильным фрагментом, осуществлен синтез его «бимолекулярных» производных. Среди синтезированных производных выявлены образцы с ноотропной, противодиабетической, противовирусной и потенциальной цитотоксической активностью. На основе 5-формил-6-метилурацила и его N,N-дизамещенного аналога синтезирован ряд гидразонов с высокими выходами, что расширяет библиотеку пиримидиновых оснований и возможность дальнейшего изучения биологической активности данного ряда гетероциклических соединений. Использование 1,3-диполярного циклоприсоединения к N-окиси нитрила, полученной из 5-формил-6-метилурацила в три этапа, привело к синтезу различных 2-изоксазолинов, содержащих урацильные фрагменты.Впервые синтезирован 5-изотиоцианат-6-метилурацил при реакции 6-метилурацил-5-карбоксимидоил хлорида с рядом тиомочевин в MeOH в присутствии Et3N. Низкая цитотоксичность 1-карбоксиметил-5-галоген- (Br, Cl) и 1-карбоксиметил-5-нитро-5-фтор-6-гидрокси-5,6-дигидроурацилов, установленная в исследованиях in vitro, позволит использовать их в более высоких концентрациях по сравнению с 5-фторурацилом в будущих исследованиях in vivo. Методами электронной, ИК- и ЯМР-спектроскопии изучены комплексы тритерпеновых гликозидов -хедерина, хедерасапонина C и моноаммонийной соли глицирризиновой кислоты с натриевой солью 5-фторурацила. Изучена цитотоксичность синтезированных комплексов in vitro на клеточных линиях опухолевого (SH-SY5Y, MCF-7, HepG2) и условно-нормального (HEK293) происхождения. Установлено, что наиболее активным в ряду исследованных соединений в отношении клеток нейробластомы SH-SY5Y является комплекс-хедерина с натриевой солью 5-фторурацила со значением IC50 ~4.88 мкМ, что сопоставимо с характеристиками цитотоксической активности известных лекарственных препаратов.Разработан однореакторный метод синтеза дифторметилсодержащих производных диэтил 1,2,3,4-тетрагидропиридин-3,5-дикарбоксилата. Изучено влияние структуры исходных реагентов (аминов, альдегидов, электролитов) и условий реакции на выход образующихся 1,2,3,4-тетрагидропиридинов. Обнаружено, что при использовании гидрохлорида 4-аминофенола помимо образования целевого продукта наблюдается образование соли – дифторацетата 3,4,5,6-тетрагидропиримидин-1-иума. Разработан однореакторный селективный метод синтеза полифункционализированных 1,2,3,4-тетрагидропиридинов и гексагидроимидазо[1,2-a]пиридинов на основе трехкомпонентной реакции этилового эфира 3-оксобутановой кислоты с формальдегидом и первичными аминами, протекающей в воде в присутствии хлоридов калия, натрия и аммония при комнатной температуре.Установлен состав липидов и липофильных соединений: семян разных видов растений Onosma, c различных мест произрастания; вегетативных органов Pulmonaria obscura; изучена устойчивость липидов семян Borago officinallis. при длительном хранении и антиоксидантная активность Синтезированы 1-гидроксиэтил-2-алкенилимидазолины и аминоамиды на основе каталитического взаимодействия триглицеридов жирных кислот рапсового масла с 2-(2-аминоэтил)аминоэтанолом в присутствии КУ-2-8 и гидроксида натрия. Изучены противокоррозионные свойства полученных имидазолинов по отношению к углеродистой стали в водо-солевых средах в условиях углекислотной коррозии. Разработан метод сульфатирования метил олеата, глицерил олеата и олеата диэтиленгликоля серной кислотой и синтезированы этаноламмонийные соли полученных анионактивных поверхностно-активных веществ (АПАВ). Впервые получены сульфонаты метилового эфира олеиновой кислоты взаимодействием метилолеата с NaHSO3 в водном растворе изопропанола, а также с Na2S2O5 в присутствии CaO. Исследование физико-химических свойств полученных АПАВ показало, что последние в концентрациях 0,03-0,5% понижают поверхностное натяжение на границе вода-керосин до 7,63-19,42 мН/м. На основе жирных кислот таллового масла (ЖКТМ) и этаноламинов получены моно-, диэтаноламиды и триэтаноламиновые эфиры ЖКТМ, а также их сульфатированные производные, перспективные в качестве АПАВ. Анализ изотерм поверхностного натяжения для синтезированных соединений показал, что наиболее эффективными АПАВ (со значениями поверхностного натяжения 2.56-3.5 мН/м при критической концентрации мицеллообразования в концентрациях 0.1-0.5%) являются моно- и диэтаноламмонийные соли сульфатированных диэтаноламидов и триэтаноламиновых эфиров ЖКТМ.В процессе исследований модифицированных углеродных волокон после нанесения TiO2 покрытия по золь-гель методу установлено, что в результате окисления углеродного волокна в азотной кислоте на поверхности формируется более равномерное TiO2 покрытие с незначительным количеством дефектов. Модификация поверхности волокна нитрующей смеси приводит к формированию равномерного, однородного SiO2 покрытия толщиной 127±30 мкм. Опубликованы 89 статей (из них 72 - в журналах WOSиScopus), тезисы 76 докладов на конференциях, получено 4 патента и подано2 заявки на изобретение.