Разработка и исследование новых противоопухолевых средств

Объектом исследования являются антибиотики, а также их аналоги различных химических классов, действующие на мишени, важные для опухолевого роста: производные гетероаренантрацендионов, циклопента[b]антрахинона, сульфонамидов, изатина, халкона, хиноксалин-1,4-диоксида, фаскаплизина. Цель работы: фундаментальные исследования в области разработки новых противоопухолевых веществ, способных преодолевать множественную лекарственную устойчивость и отбор перспективных соединений-кандидатов для углубленного изучения. Для достижения поставленной цели было запланировано решение следующих задач: - анализ новых методов получения и модификации производных антрацендиона и гетероаренантрацендионов; - исследование противоопухолевых свойств циклопента[b]антрацен-2-карбоксамидов; - разработка метода получения 4,11-дигидроксиантра[2,3-d]тиазол-2-карбоксамидов и исследование их антипролиферативных свойств; - синтез и исследование противоопухолевых свойств серии потенциальных лигандов G-квадруплексов на основе 4,11-диаминопроизводных антра[2,3-c][1,2,5]тиадиазол-5,10-диона, антра[2,3-c][1,2,5]селенадиазол-5,10-диона и антра[2,3-d][1,2,3] триазол-5,10-диона; - разработка схемы синтеза производных нафто[2,3-f]индол-2-карбоновой кислоты; - исследование антипролиферативных свойств производных фаскаплизина; - разработка новых методов синтеза и исследование противоопухолевых свойств производных изатинсульфонамидов; - изучение противоопухолевых свойств халконсульфонамидов; - разработка методов синтеза производных сульфонамидов хиноксалин 1,4-диоксида и изучение их действия на опухолевые клетки; - скрининг антипролиферативных свойств новых соединений, включая действие на линии с МЛУ; - анализ путей гибели опухолевых клеток, индуцируемых новыми противоопухолевыми соединениями. Методы исследований: химические, физико-химические, биохимические, медико-биологические. Используемые средства: реактивы, растворители, лабораторная посуда, роторные испарители, препаративные и аналитические ВЭЖХ-хроматографы, лиофильная сушка, ИК-, УФ- ЯМР- и масс-спектрометры, питательные среды, 96-луночные планшеты, культуры эукариотических клеток, включая опухолевые линии с множественной лекарственной устойчивостью, наборы для детекции маркеров клеточной гибели, карбоксиангидразы человека, лабораторные животные. Полученные результаты и область их применения: Разработаны способы получения ранее неизвестных линейных гетероаренантрацендионов, содержащих пиррольное, тиазольное, тиадиазольное, селенадиазольное или триазольное ядра, производных циклопента[b]антрахинона, изатин-7-сульфонамида, халконсульфонамидов, 2(6,7)-сульфонамидохиноксалин 1,4-диоксидов. Исследованы антипролиферативные свойства синтезированных соединений, а также ряда производных фаскаплизина, госсипола и аналогов стероидных гормонов в отношении различных типов опухолевых клеток, включая сублинии с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Выявлены новые фундаментальные знания о связи структура-активность и механизмах цитотоксического действия соединений-лидеров. Отобран ряд соединений-кандидатов, преодолевающих МЛУ опухолевых клеток для углубленных доклинических испытаний. Результаты исследования будут использованы для разработки и дальнейшего изучения противоопухолевых соединений и создания новых химиотерапевтических средств.