Новый тип реакционной способности непредельных нитросоединений как синтетическая платформа для получения новых гетероциклических систем.

Онкологические заболевания являются основной причиной ненасильственной смертности в развитых странах и одной из основных причин в развивающихся странах. Так, в России смертность от онкологических заболеваний составляет порядка 15% всех случаев, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям. Поздняя диагностика, наряду с высокой агрессивностью злокачественных образований приводят к тому, что лишь 52% пациентов переходят за 5 летний рубеж. Индукция апоптоза является естественным механизмом уничтожения клеток при появлении мутаций, и на ней основаны многие классические противораковые препараты. Различные типы опухолей, такие как глиома, меланома, карцинома легких и другие, имеют природную устойчивость к индукции апоптоза, по этой причине данный механизм действия не может быть основным подходом для борьбы с данными заболеваниями. Кроме того, опухолевые клетки быстро вырабатывают устойчивость к применяемой терапии, что в конечном итоге приводит к появлению множественной лекарственной устойчивости, когда клетки не реагируют на большинство применяемых препаратов. Особенно сильной устойчивостью обладают клетки метастаз. Метастазы являются причиной 90% всех летальных случаев. Таким образом, поиск новых препаратов, особенно действующих на нестандартные мишени чрезвычайно необходим, поскольку позволяет увеличить шансы на выздоровление в тяжелых случаях или при возникновении рецидива.Создание новых классов лекарственных препаратов является актуальной задачей, в решение которой вовлечено значительное число научных коллективов. Особое место занимает поиск новых молекулярных каркасов для поиска противоопухолевых препаратов и более эффективных путей синтеза уже известных структур с противораковой активностью. Именно поиску таких соединений в сочетании с развитием методологии, включающей дизайн “умных реакционных сред”, которая успешно развивается в нашей лаборатории, посвящен этот проект. Эти методологии включают недавно открытую нами, но малоизученную реакцию нитроалкенов с индолами в присутствии фосфористой кислоты, приводящую к 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилам. В качестве промежуточных в этой реакции выступают 4"H-спиро[индол-3,5"-изоксазолы]. Такая реакция представляет новый тип реакционной способности алифатических непредельных нитросоединений. Детальному исследованию данного превращения будет посвящена первая часть проекта. Также мы попытаемся выяснить ее область применения для замыкания изооксазольного цикла с различными соединениями: гетероциклами, кетонами, енаминами и т.д. После чего, будут изучены превращения 4"H-спиро[индол-3,5"-изоксазолов], в результате реакций восстановления, а также перегруппировки, протекающие в присутствии дополнительных стратегически размещенных функциональных групп, и другие. Предполагается изучить превращения 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов, в частности, реакции раскрытия цикла, восстановления с перегруппировкой и другие. Это позволит разработать быстрые и эффективные методы синтеза различных производных индола, а, возможно, и хинолина, обладающих высокой противораковой активностью. В рамках проекта будут реализованы новые подходы к получению индолов, способных подвергаться превращениям в фосфористой кислоте, в частности путем нуклеофильного присоединения по кратной связи различных реагентов с активной метиленовой группой: алкилазины, азолы, кетоны, нитросоединения и другие. Применение этого подхода позволит легко получить ряд интересных соединений, малодоступных традиционными методами. Указанный подход позволит сконструировать новые гетеросистемы с сочетанием функциональных заместителей и фармакофорных группировок, необходимым для дизайна противораковых лекарств. Учитывая перспективную высокую биологическую активность соединений, которые могут быть получены в ходе выполнения проекта, планируется осуществить их биологические испытания.