Разработка новых катализаторов на основе металлов 1-3 групп для создания билдинг блоков для современной фармацевтической промышленности и тонкого органического синтеза

Амины и азотсодержащие гетероциклы представляют собой важнейшие, если не сказать больше – основные структурные единицы множества коммерческих фармацевтических препаратов, биологически активных молекул, природных соединений, подавляющее большинство алкалоидов с ярко выраженной физиологической активностью представлены архитектурами, ядром которых является NR2-фрагмент (фрагменты). По данным анализа за 2018 год, приблизительно 80% из топ-200 низкомолекулярных препаратов по оценке розничных продаж содержат аминный блок. Проект направлен на решение важной проблемы, имеющей как фундаментальный, так и прикладной аспекты, а именно, на разработку новых эффективных катализаторов и каталитических систем, на основе комплексов недорогих и нетоксичных металлов 1-3 групп, для создания азотсодержащих билдинг блоков и непосредственных прекурсоров для современной фармацевтической промышленности и тонкого органического синтеза. В противовес стандартным, хорошо известным методикам создания связей С-N, функционализации и конструирования гетероциклов, каталитические подходы подчас гораздо более селективны, атом-экономны и позволяют существенно удешевить процесс. Кроме того, возможность дальнейшего использования структур в производстве фармацевтических препаратов накладывает свои ограничения на внедряемые методики и подходы для создания прекурсоров. В этой связи остро встает необходимость внедрения новых и усовершенствования известных каталитических подходов, основанных на привлечении недорогих, нетоксичных, селективных и эффективных катализаторов и систем. В этом контексте при реализации настоящего проекта будут решаться 3 базовые задачи. 1) разработка катализаторов и каталитических систем для межмолекулярного гидроаминирования виниларенов, диенов и 1,2-дигидрохинолинов с целью получения соотвествующих билдинг-блоков в виде β-фенилэтиламинов, аллиламинов и R2N- функционализированных тетрагидрохинолинов. Решение поставленной задачи будет основываться на развитии новых методов активации как кратных связей С-С, так и аминогруппы комплексами редко-, щелочноземельных и щелочных металлов. Впервые для реализации межмолекулярного гидроаминирования будут использоваться амбидентные системы, формально состоящие из двух металлоорганических (гомо- и гетеробиметаллические-) блоков: электронодонорного блока, ответственного за активацию аминогруппы (бензильные и бензгидрильные комплексы K, Ca, Sr, Ba) и электроноакцепторный блок, ответственный за активацию кратных связей. Для доказательства синергетических эффектов двух металлических центров будет использоваться как экспериментальный, так и теоретический (DFT-расчеты) подход. Будут экспериментально получены продукты реакций комплексообразования алкоксидных (R3COK) и силоксидных (R3SiOK) комплексов калия c непредельными соединениями, будут теоретически рассчитаны эффективные заряды на атомах углерода кратных связей до и после координации. Параллельно будет решаться фундаментальная задача установления механизма каталитических превращений, для этого будут проведены механистические исследования, будет исследована кинетика протекания реакций. С целью дальнейшего использования продуктов гидроаминирования для создания практически полезных молекул будет решаться другая важнейшая задача -разработка катализаторов, толерантных к функциональным группам в составе субстратов в ходе каталитического цикла, а также катализаторов позволяющих проводить процессы с простейшими аминами, включая NH3. Вторая задача заключается в разработке “односайтовых” предкатализаторов на основе алкильных, амидных и гидридных комплексов металлов 2 и 3 групп, включая лантаноиды в степенях окисления +2 и +3 для регио- и хемоселективной деароматизации/гидросилилирования азотистых гетероциклов (пиридины и замещенные хинолины) с целью получения строительных блоков в виде 1,2-, либо 1,4-дигидропиридинов. В ходе решения данной задачи будет синтезирована серия амидных, алкильных и гидридных комплексов Ca, Sr, Ba, Yb(II), Sm(II), Eu(II), La, Ce, Nd, Pr с использованием объемного вспомогательного карбазольного и антраценолятного лигандного окружения. Новизна исследования будет определятся, прежде всего, новыми типами гидридных комплексов, которые будут синтезированы, а также их способностью катализировать присоединение силанов к ароматическим N-содержащим гетероциклам. При изучении деароматизации гетероциклов будет попутно решаться другая задача, заключающаяся в установлении взаимосвязей между каталитической активностью комплекса, региоселективностью присоединения (1,2- либо 1,4-продукты) и природой металла, его ионным радиусом и степенью окисления, а также геометрией и стерикой вспомогательного лигандного окружения. Для реакций с участием наиболее активных комплексов будут проведены DFT расчеты протекания процесса, будут исследованы методом ЯМР-спектроскопии промежуточно образующиеся в ходе каталитического цикла интермедиаты. Третья задача проекта состоит в разработке каталитических систем на основе гетеробиметаллических комплексов металлов 1-3 групп для регио- и стереоселективной миграции двойной связи из терминального в интернальное положение. Необходимость внедрения новых каталитических подходов объясняется высокоактуальной задачей установления контроля над стереоселективностью в ходе изомеризации олефинов и целенаправленного получения отдельно E и Z изомеров. Впервые для каталитической миграции двойной связи будут использоваться ate комплексы щелочноземельных металлов с трехкоординационным анионом а также комплексы Ln(III) с четырехкоординационным анионом. Будет исследоваться влияние факторов, ответственных за стереселективность превращения (преимущественное образование E или Z-изомера интернального олефина) – природа металла, природа амина, природа алкильных групп. Для решения каждой конкретной задачи будут синтезироваться библиотеки модельных субстратов, на которых будут исследоваться вышеописанные каталитические превращения.