Гетероядерная спиновая гиперполяризация на основе каталитического взаимодействия с параводородом для биомедицинских приложений

Многие заболевания, в частности онкологические, сопровождаются значительными нарушениями метаболических путей в организме. Методы магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) являются мощным инструментом для неинвазивного получения информации о процессах метаболизма с пространственным разрешением. Однако возможности этих методов в существенной степени ограничиваются их низкой чувствительностью, вызванной низкой поляризацией ядерных спинов в тепловом равновесии. Наиболее эффективное решение данной проблемы предлагают методики гиперполяризации, позволяющие временно создать сильно неравновесную поляризацию ядерных спинов и, тем самым, повысить чувствительность детекции вплоть до нескольких порядков величины. Особый интерес представляют подходы к гиперполяризации гетероядер (углерод-13, азот-15), которые характеризуются более долгими временами жизни гиперполяризованного состояния по сравнению с протонами, а также предоставляют высокий уровень специфичности детекции даже для структурно близких метаболитов. На сегодняшний день метод динамической поляризации ядер с растворением (dDNP) является хорошо разработанной технологией для гиперполяризации ряда биологически важных метаболитов, таких как пируват, глюкоза, α-кетоглутарат и др., которая уже применяется в ряде клинических исследований. Тем не менее, распространение метода dDNP существенно ограничивается крайне высокой стоимостью необходимого оборудования и его эксплуатации (в частности, этот метод совсем не представлен в России). Существуют альтернативные гораздо более доступные методы гиперполяризации, основанные на использовании параводорода, а именно индуцированная параводородом поляризация ядер (ИППЯ) и усиление сигнала путём обратимого обмена (SABRE). Метод ИППЯ основан на парном присоединении параводорода к ненасыщенному предшественнику, метод SABRE – на обратимом обмене параводорода и поляризуемого субстрата на металлокомплексе. На данный момент примеры биомедицинского применения этих методов относительно немногочисленны и ограничиваются исследованиями на лабораторных животных, однако быстрое развитие методов ИППЯ и SABRE в последние годы может в скором времени может привести к их внедрению в клиническую практику. Данный проект направлен на развитие подходов к поляризации гетероядер методами ИППЯ и SABRE с упором на получение гиперполяризованных биосовместимых соединений – перспективных контрастных агентов для биомедицинских приложений МРС/МРТ. Планируется разработать новые подходы к гиперполяризации таких биологически важных соединений как ацетоацетат, α-кетоглутарат, карбонат, нитрат, холин с помощью метода ИППЯ. Кроме этого, планируется развитие подходов к поляризации биологически активных азотсодержащих соединений – антибиотика и перспективного сенсора гипоксии метронидазола и препарата против рассеянного склероза фампридина – методом SABRE. В частности, планируется изучение влияния изотопного замещения в этих соединениях на эффективность их поляризации, а также исследование эффективности недавно предложенного метода alt-SABRE-SHEATH для поляризации метронидазола. Кроме этого, в ходе выполнения проекта планируется разработка подхода к поляризации биологически важных соединений аланинамида и фенилглиоксиловой кислоты методом SABRE. Также будет изучена возможность использования родиевых комплексов в методе SABRE, и исследована роль в процессе SABRE побочных хлоридных комплексов. Все планируемые подходы к гиперполяризации физиологически активных соединений будут разработаны впервые в мировой практике.