Синтез новых противоопухолевых производных азотсодержащих гетероаренантрахинонов

Разработаны схемы синтеза новых 4,11-дигидрокси-5,10-диоксонафто[2,3-f]индол-2- и 3-карбоновых кислот, а также 5,12-дигидрокси-6,11-диоксонафто[2,3-g]хинолин-3-карбоновой кислоты, на основе которых получена серия карбоксамидов. Разработан метод гетероциклизации нафто[2,3-g]хинолинов, позволяющий получать производные с различными заместителями в положениях 2 и 3 гетероциклического фрагмента и метоксигруппами в пери-положениях к карбонильным группам антрахинонового ядра. Апробированы пути химической модификации нафто[2,3-f]индол-5,10-диона и нафто[2,3-g]хинолин-6,11-диона, включающие введение заместителей по атому азота пиррольного ядра, а также N-, S-, O-функционализацию положения 2 пиридинового фрагмента. Большинство целевых соединений ингибирует рост опухолевых клеток, в том числе резистентных, в низких микромолярных и субмикромолярных концентрациях. Выявлены ключевые закономерности влияния структуры на антипролиферативную активность в ряду гетероаренантрахинонов. Механизм противоопухолевого действия наиболее активных производных связан с воздействием на дуплекс ДНК и топоизомеразу 1, приводящим к апоптозу опухолевых клеток. Показано влияние гетероциклического ядра гетероаренантрацендионов на способность накапливаться в опухолевых клетках с лекарственной устойчивостью. Для нафтоиндол-3- и нафтохинолин-3-карбоксамидов, содержащих фрагмент (S)-3-аминопирролидина в боковой цепи, выявлена достоверная противоопухолевая эффективность на модели опухолей лабораторных животных.