Синтез и свойства новых колхициноидов – потенциальных противоопухолевых агентов

В 7 - 9 стадий синтезированы 1",2",3"-триметоксибензо[4",5":4,5]1H-1-ацетамидо-6,7-дигидроциклогепта[2,3-b]1H-1-метилиндолы, 1",2",3"-триметоксибензо[4",5":4,5]1H-1-ацетамидо-6,7-дигидроциклогепта[2,3-f]1H-1-метилиндолы, а также 1",2",3"-триметоксибензо[4",5":4,5]1H-1-гидрокси-6,7-дигидроциклогепта[2,3-b]1H-индолы. Показано, что некоторые из полученных соединений проявляют значительную цитотоксическую активность по отношению к клеткам лифомы Бѐркитта BJAB (B-клеточная лимфома вирусной этиологии) в микромолярных концентрациях. Исходя из 3,4,5-триметоксифенилпропионовой кислоты разработан метод синтеза тетрациклицеских С-7-замещенных 1",2",3"-триметоксибензо[4",5":4,5]1H-6,7-дигидроциклогепта-[2,3-f]1H-1-метилиндолов с применением синтетических последовательностей в 8 - 12 стадий. Показано, что некоторые из полученных соединений проявляет цитотоксическую и апоптозиндуцирующую активность в субнаномолярных концентрациях, эффективно ингибируют полимеризацию клеточного белка тубулина и практически не проявляют некротической активности. Разработан метод стереоселективного синтеза замещенных пирролоаллоколхицинов, часть которых демонстрирует цитотоксичность в наномалярных концентрациях. Синтезированы С-7-триазолсодержащие пирролоаллоколхициноиды. Показано, что липофильное биодеградируемое триазолсодержащее производное пирролоаллоколхицина, содержащее фрагмент олеиновой кислоты, эффективно ингибирует деление клеток Nalm 6 и вызывает высокий уровень апоптоза в наномолярных концентрациях. Разработан метод стереоселективного синтеза фураноаллоколхицинов – нового класса противоопухолевых агентов, аналогов природного колхицина. Полученные гетероциклические аллоколхициноиды, содержащие гидроксильные группы в псевдобензильном положении фуранового фрагмента, проявляют цитотоксичность по отношению к эпителиальным и лимфоидным клеткам в наномолярных концентрациях и являются более эффективными ингибиторами полимеризации тубулина по сравнению с колхицином и комбретастатином А-4 в субстехиометрических концентрациях. Эти свойства являются следствием ингибирования интерфазы и остановки клеточного цикла в G2/M-фазе. Показано, что использование фураноаллоколхицинов для лечения мышей приводит к ингибированию роста опухоли, при этом используемый терапевтический агент не проявляет нейротоксичности. Предложен метод синтеза полиметоксизамещенных триазолсодержащих бензоксазепинонов для лечения онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний.