[2+2]-Аддукты циклопентадиенов и дихлоркетена в синтезах хиральных циклопентаноидов

Объекты исследования: [2+2]-циклоприсоединение циклопентадиенов и дихлоркетена, оптическое расщепление, хиральные α-метилбензиламины, циклопентановые антибиотики, циклопентеноновые простагландины, 3-оксабицикло[3.3.0]окт-6-ен-2-оны, 15-дезокси-Δ12,14-простагландин J2, аллилсиланы, цеклопентенены, циклопентенолы, бицикло[3.1.0]гекс-2-ены, окислительные трансформации. Цель диссертационной работы: разработка нового способа оптического расщепления легкодоступных [2+2]-циклоаддуктов циклопентадиена и его производных с дихлоркетеном и получение оптически чистых бициклических γ-лактонов топологии 3-оксабицикло[3.3.0]окт-6-ен-2-она, изучение их химических свойств и осуществление оригинальных схем полного синтеза конкретных простаноидов и родственных соединений на основе наиболее перспективных блоков Методы исследования. Для решения задач диссертационного исследования использованы современные принципы планирования синтеза, подготовка и осуществление химических экспериментов с использованием стандартных и модифицированных методов органической химии, направленных на разработку рациональных путей получения известных и новых хиральных циклопентаноидов. При установлении строения полученных соединений применены общепринятые способы установления строения органических соединений: одномерная (1Н и 13С) и двумерная спектроскопия ЯМР (HSQC, COSY, NOESY, HMBC), масс-спектрометрия, ИК-спектроскопия, поляриметрия, измерение температур плавления, элементный и рентгеноструктурный методы анализа. Достигнутые результаты. Разработан новый универсальный способ оптического расщепления легкодоступных рацемических [2+2]-аддуктов циклопентадиена и его производных с дихлоркетеном. Оптическое расщепление зеркальных изомеров происходит путем образования диастереомерных смесей с использованием хирального фенилэтиламина, осуществляется хроматографически и завершается получением энантиомерно чистых бициклических лактонов - 3-оксабицикло[3.3.0]окт-6-ен-2-онов. Обнаружен и изучен ряд стерео- и региоселективных способов введения гидроксильной группы по месту двойной связи различных производных циклопентена: а) стерео и региоспецифичные реакции бромгидроксилирования диастереомерных 2-(гидроксиметил)-N-[(1R)-1-фенилэтил]-циклопент-3-ен-1-карбоксамидов под действием NBS в среде ТГФ-вода; б) реакции контролируемого гидроксиметильной группой стерео- и региоспецифичного гидроборирования-окисления 2-(гидроксиметил)-N-[(1R)-1-фенилэтил]-циклопент-3-ен-1-карбоксамидов; в) реакции стереоселективного эпоксидирования аллилсиланового фрагмента бициклических γ-лактонов и их моноциклических производных; г) промотируемое 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном стерео- и региоспецифичное окисление кислородом воздуха (1R,4R,5S)-5-({[трет-бутилдиметилсилил]окси}метил)-4-(триметилсилил)циклопент-2-ен-1-карбальдегида, сопровождающегося перегруппировкой и протекающего по «карбанион-енолятному» механизму. Впервые изучены стереохимические особенности протекания реакции Принса ряда циклопентенсодержащих моно- и бициклических соединений при катализе минеральной кислотой: а) показано, что в случае моноциклических амидоспиртов реакция осуществляется через оксокарбениевые интермедиаты, приводя к парам бициклических соединений; б) для бициклических лактам-аминалей, в свою очередь, характерно образование пар трициклических «bowl-type»-производных как результата контроля протекания превращения структурой субстрата; в) взаимодействие бициклических аллилсилановых лактонов с формальдегидом протекает как анти-SE2`-замещение силановой группы; Впервые обнаружены новые варианты регио- и стереоселективного образования соединений топологии бицикло[3.1.0]гекс-2-ена: а) внутримолекулярное «пуш-пулл»-типа циклопропанирование аллиловых триметилсилилциклопент-2-енов, содержащих при С(5) заместитель с активированной двойной связью, в системе тетрабутиламмонийфторид-тетрагидрофуран; б) внутримолекулярное циклопропанирование метилового эфира 2-[(1S,4R,5R)-5-({[трет-бутилдиметилсилил]окси}метил)-4-гидроксицикло-пент-2-ен-1-ил]уксусной кислоты при действии гексаметилендисилазида натрия, протекающего по механизму SN2’-замещения аллильной спиртовой группы эфирным енолятом; Разработан стратегически новый подход к кросс-сопряженным циклопентенонам на основе энантиомерных 6-(триметилсилил)-3,3a,6,6a-тетрагидро-1H-циклопента[c]фуран-1-онов, заключающийся в стереоселективном эпоксидировании аллилсиланового фрагмента и последующей Петерсон-типа фрагментации лабильных эпоксидов до соответствующих аллиловых спиртов. Научная новизна. Разработан новый универсальный способ оптического расщепления легкодоступных рацемических [2+2]-аддуктов циклопентадиена и его производных с дихлоркетеном. Суть предлагаемого подхода заключается в раскрытии напряженного гем-дихлорциклобутанонового фрагмента действием нуклеофильных хиральных вспомогательных агентов – (+)- и (-)-α-метилбензиламинов. Разделение оптических изомеров осуществляется хроматографически, на этапе диастереомерных бициклических лактам-аминалей, образующихся после гидролиза гем-дихлорметильной группы. Последующие стадии восстановления аминалей и гидролиза сопровождаются удалением хирального вспомогательного агента и приводят к индивидуальным энантиомерным 3-оксабицикло[3.3.0]окт-6-ен-2-онам. В ходе изучения химических свойств, полученных хиральных соединений обнаружен и изучен ряд стерео- и региоселективных способов введения гидроксильной группы по месту двойной связи циклопентенового фрагмента: а) реакции бромгидроксилирования диастереомерных 2-(гидроксиметил)-N-[(1R)-1-фенилэтил]-циклопент-3-ен-1-карбоксамидов под действием NBS в среде ТГФ-вода протекающие стерео- и региоспецифично, приводя к образованию продуктов атаки бромоний-катиона с пространственно менее затрудненной стороны молекулы; б) реакции контролируемого гидроксиметильной группой стерео- и региоспецифичного гидроборирования-окисления 2-(гидроксиметил)-N-[(1R)-1-фенилэтил]-циклопент-3-ен-1-карбоксамидов; в) реакции стереоселективного эпоксидирования аллилсиланового фрагмента бициклических γ-лактонов и их моноциклических производных; г) промотируемое 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном стерео- и региоспецифичное окисление кислородом воздуха (1R,4R,5S)-5-({[трет-бутилдиметилсилил]окси}метил)-4-(триметилсилил)циклопент-2-ен-1-карбальдегида, сопровождающегося перегруппировкой и протекающего по «карбанион-енолятному» механизму. Впервые изучены стереохимические особенности протекания реакции Принса ряда циклопентенсодержащих моно- и бициклических соединений при катализе минеральной кислотой: а) показано, что в случае моноциклических амидоспиртов реакция осуществляется через оксокарбениевые интермедиаты, приводя к парам бициклических соединений; б) для бициклических лактам-аминалей, в свою очередь, характерно образование пар трициклических «bowl-type»-производных как результата контроля протекания превращения структурой субстрата; в) взаимодействие бициклических аллилсилановых лактонов с формальдегидом протекает как анти-SE2`-замещение силановой группы; г) синтетический потенциал полученных соединений продемонстрирован получением ряда перспективных циклопентеновых соединений, так, например, из (2aR,2a1R,3S,4aS,6aR)-3-гидрокси-6-((S)-1-фенилэтил)октагидро-5H-1-окса-6-азациклопента[cd]пентален-5-она был синтезирован новый лактондиол диацетат, который является региоизомером лактондиола Кори – известного базисного блока в полных синтезах простагландинов; д) для синтезированного (3aS,4S,6aR)-4-(гидроксиметил)-3,3a,4,6a-тетрагидро-1H-циклопента[c]фуран-1-она описано необычное протекание реакции йодлактонизации с образованием эпоксида. Впервые обнаружены новые варианты регио- и стереоселективного образования соединений топологии бицикло[3.1.0]гекс-2-ена: а) внутримолекулярное «пуш-пулл»-типа циклопропанирование аллиловых триметилсилилциклопент-2-енов, содержащих при С(5) заместитель с активированной двойной связью, в системе тетрабутиламмонийфторид-тетрагидрофуран; б) внутримолекулярное циклопропанирование метилового эфира 2-[(1S,4R,5R)-5-({[трет-бутилдиметилсилил]окси}метил)-4-гидроксицикло-пент-2-ен-1-ил]уксусной кислоты при действии гексаметилендисилазида натрия, протекающего по механизму SN2’-замещения аллильной спиртовой группы эфирным енолятом; Разработан стратегически новый подход к кросс-сопряженным циклопентенонам на основе энантиомерных 6-(триметилсилил)-3,3a,6,6a-тетрагидро-1H-циклопента[c]фуран-1-онов, заключающийся в стереоселективном эпоксидировании аллилсиланового фрагмента и последующей Петерсон-типа фрагментации лабильных эпоксидов до соответствующих аллиловых спиртов - ключевых блоков в формировании циклопентеноновой системы окислением и итоговым элиминированием подходящих β-заместителей. Внедрение. Разработанный способ оптического расщепления легкодоступных [2+2]-аддуктов циклопентадиенов и дихлоркетена с получением энантиомерно чистых 3-оксабицикло[3.3.0]окт-6-ен-2-онов и их производных вносит существенный вклад в развитие методологических аспектов химии циклопентаноидов. Благодаря разработанным синтетическим подходам получен широкий спектр практически важных производных циклопентана, многие из которых проявляют высокую антибиотическую, противовоспалительную и противораковую активность, что открывает перспективы их использования в качестве фармацевтических субстанций и ценных субстратов для органического синтеза. Полученный ряд циклопентанов и циклопентенов существенно обогащает арсенал знаний в области синтеза биологически активных соединений, и представляет интерес в качестве основы для разработки инновационных лекарственных препаратов для лечения социально значимых заболеваний. Эффективность. Разработанные способы синтеза являются эффективными, доступными, характеризуются удобством препаративного использования и сравнительно низкой стоимостью в отличие от известных аналогов. Область применения. Синтез хиральных циклопентаноидов на основе оптического расщепления [2+2]-аддуктов циклопентадиенов и дихлоркетена с использованием (+)- и (-)-α-метилбензиламинов.