Новая методология получения полифункциональных бицикло[4.2.2]- и бицикло[4.3.1]деканов – ключевые интермедиаты в синтезе современных противоопухолевых, антибактериальных и противовирусных препаратов

Реакции циклоприсоединения относятся к наиболее универсальным методам построения различных полициклических карбо- и гетероциклических систем, от малых и простых до сложных полициклов с многочисленными хиральными центрами. С момента открытия в 1928 г реакции Дильса-Альдера процессы циклоприсоединения использовались в синтезе десятков тысяч соединений, многие из которых обладают высокой биологической активностью и находят широкое практическое применение в качестве лекарственных препаратов. Во многих случаях реакции циклоприсоединения являются не только наиболее простым, но и единственно возможным инструментом в синтезе сложных органических молекул. Поэтому разработка способов конструирования циклоаддуктов заданной структуры является одной из важнейших задач в области органического синтеза, кроме того, особое внимание уделяется разработке методов их дальнейшей селективной функционализации. Функционально-замещенные циклоаддукты являются ценными синтетическими интермедиатами, поскольку наличие гетероатомной функции в структуре молекулы создает дополнительные возможности для их последующих трансформаций в полном синтезе целевых соединений. Таким образом, создание новой методологии в синтезе полифункциональных циклоаддуктов является важной и актуальной фундаментальной проблемой органического синтеза. В связи с этим предлагаемый авторами проект направлен на разработку эффективных, универсальных методов функционализации циклоаддуктов – бицикло[4.2.2]декатри(тетра)енов, полученных на основе реакции циклоприсоединения алкинов и 1,2-диенов к 1,3,5,7-циклооктатетраену. В ходе запланированных исследований будут осуществлены реакции электрофильной активации двойных связей бициклических аддуктов, а именно, реакции эпоксидирования, син- и анти-гидроксилирования, бро-мирования, гидробромирования, гидроборирования. Реализация запланированных исследований приведет к разработке оригинальных методов и подходов к получению широкого спектра различных классов функционально замещенных би-, три- и полициклических соединений. Одной из ключевых задач проекта является разработка нового метода синтеза труднодоступных замещенных бицикло[4.3.1]дека-2,4,8-триендиолов на основе электрофильной активации двойных связей в би-цикло[4.2.2]декатетраенах (аддуктах 1,3,5,7-циклооктатетраена с алкинами) под действием надкислот (Dyakonov V.A., Kadikova G.N., Dzhemileva L.U., Gazizullina G.F., Ramazanov I.R., Dzhemilev U.M. Journal of Organic Chemistry, 82(1), p. 471-480, 2017). Обнаруженная нами реакция особо актуальна в рамках реализации данного проекта, так как бицикло[4.3.1]декановый остов является основным структурным элементом большого числа природных биологически активных соединений, например, кариоланов, фомоидрида B, вибсанинов, велветиндолинонов, накафурана-9, паллесценсинов C и D, флорлидов, проявляющих анти-ВИЧ, противоопухолевые, антимикробные, антибактериальные и антимикотические свойства. Одной из ключевых проблем при планировании полного синтеза данных соединений является выбор стратегии формирования бицикло[4.3.1]деканового каркаса, определяющей ход последовательных трансформаций на пути к получению желаемого соединения. Совершенно очевидно, чем обширнее арсенал методов получения описанных выше бициклов будет в распоряжении химика-синтетика, тем с большей эффективностью будет решена запланированная задача. К тому же известные в литературе методы синтеза бицикло[4.3.1]деканов отличаются многостадийностью, использованием дорогостоящих исходных реагентов и низкими выходами целевых соединений. Предлагаемый нами синтез бицикло[4.3.1]декатриенов является крайне перспективным, так как позволяет получать целевые соединения в две препаративные стадии с выходами более 80%. Блестящим продолжением данных работ послужат исследования противоопухолевой, противовирусной и антибактериальной активности полученных бицикло[4.3.1]декатриенов на базе созданного при поддержке РНФ – «Центра молекулярного дизайна и биоскрининга веществ-кандидатов для фарминдустрии» при ИНК РАН (лаборатория каталитического синтеза). Также проектом предусмотрена разработка методов стереоселективного синтеза полициклических оксирановых структур на основе реакции окисления аддуктов 1,3,5,7-циклооктатетраена - бицикло[4.2.2]декади(три,тетра)енов с помощью органических надкислот, перекиси водорода и органических гидроперекисей. Интерес к химии полициклических оксиранов обусловлен уникальным строением полученных соединений, которые могут быть легко трансформированы в полифункциональные структуры под действием реагентов разной природы, к примеру, нуклеофильных агентов. В связи с этим, в рамках данного проекта несомненный интерес представляют синтетические регио- и стереоселективные трансформации данного класса соединений в перспективные лекарственные препараты.Таким образом, исследования, запланированные в рамках данного проекта, отличаются высокой степенью новизны и актуальности.