Синтез и свойства новых фосфонамидов и аминофосфонатов, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент

Объекты исследования. Аминофосфонаты и фосфонамиды, содержащие пространственно-затрудненный фенольный (ПЗФ) и фосфорильный фрагменты, азоторганичиские соединения. Целью диссертационной работы является синтез новых аминофосфонатов и фосфонамидов, содержащих в своей структуре пространственно-затрудненный фенольный фрагмент, и изучение их биологической активности. В соответствии с поставленной целью диссертационной работы необходимо было решить следующие задачи. 1. Синтез новых фосфонамидов по реакции нуклеофильного замещения 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-гидроксибензилхлорфосфонатов с N-нуклеофилами, содержащими ацетальные, алифатические, N-гетероциклические фрагменты. 2. Осуществить модификацию впервые синтезированных фосфонамидов, содержащих ПЗФ и терминальные диметиламинные фрагменты, введением галогеноалканов с получением алкиламмониевых групп. 3. Синтез новых α-аминофосфонатов по реакции нуклеофильного 1,6-присоединения фосфорилированных п-хинонметидов (3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диен-1-илиденметилфосфонатов) с производными 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, алифатическими аминами, содержащими ацетальные или гетероциклические фрагменты. 4. Изучение in vitro цитотоксичности в отношении опухолевых и нормальных клеточных линий всех синтезированных соединений. Изучение антимикробной активности алкиламмониевых солей фосфонамидов, содержащих ПЗФ. Методы исследования. Разработка и оптимизация методов синтеза аминофосфонатов и фосфонамидов содержащих ПЗФ. Разработан метод синтеза новых α-аминофосфонатов, содержащих в своей структуре ПЗФ, N-,N-диметил (этилен/пропилен) диаминные, гетероциклические, 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановые и ацетальные фрагменты, основанные на атом-экономной реакции нуклеофильного 1,6-присоединения N-нуклеофилов с алкил-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5-диен-1-илиден)метилфосфонатами. Предложен удобный подход к синтезу новых фосфонамидов, содержащих в одной молекуле ПЗФ и N-,N-диметил (этилен/пропилен) диаминные, или N-гетероциклические, или ацетальные фрагменты, основанный на использовании реакции нуклеофильного замещения атома хлора в молекуле О-алкил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)хлорфосфоната соответствующими аминами. Синтезировано 89 новых соединений. Установлено, что фосфонамиды, в структуре которых находятся аммониевые фрагменты, проявляют высокую антибактериальную активность и наилучшую цитотоксичность in vitro в отношении опухолевых линий HuTu-80 (IC50=3.1 мкМ), сопоставимую с цитотоксичностью препарата сравнения Сорафениб, являются менее токсичными и более селективными при воздействии на нормальные клетки печени Chang liver и WI38. Аминофосфонаты, в структуру которых входит ацетальный и ПЗФ-фрагмент, проявляют высокую активность относительно опухолевых клеток HuTu-80 (IC50=11.8 мкМ).