Микрофлюидный сенсор потока с применением технологии «кремний-на-стекле»

Актуальность Микрофлюидные системы широко применяются в различных типах приборов нового поколения, включая микрореакторы, хроматографические колонны, для высокоэффективного охлаждения микросхем. Но наибольший потенциал применения такие системы имеют в биологии и медицине. Так, возможностей современных аналитических приборов становится недостаточно в условиях стареющего населения планеты и многочисленных инфекционных вспышек, каждая из которых несёт потенциальную опасность новой пандемии и требует оперативного выявления патогена на месте вспышки. Решением проблемы станут портативные аналитические системы на основе микрофлюидных чипов полного анализа (лаборатории-на-чипе, ЛНЧ), способные проводить сложные медицинские анализы у постели больного за минуты вместо часов. В настоящее время серьёзные усилия научных групп по всему миру сосредоточены на создании таких систем. Разработки ведутся как в исследованиях частных компаний (Siemens Healthcare, Abbott, Roche Diagnostics, Thermo Fisher Scientific, Fluidigm, bioMerieux SA и др.), так и в рамках государственных программ развития (РНФ-Россия, NSF-США, JSPS-Япония, DFG-Германия и др.). Основа ЛНЧ – набор интегральных сенсоров физических и химических параметров на чипе, а также актюаторов для реализации клапанов, управления потоками жидкости в микроканалах, сепарации пробы и др. Важнейшим элементом ЛНЧ является сенсор потока, позволяющий измерять скорость потока на чипе в микро- и нанолитровом диапазоне, прецизионно дозировать жидкие реагенты и пробу, что является критической операцией, влияющей на точность анализа. Технологии микроэлектроники позволяют реализовать элементы ЛНЧ, причём наибольший интерес представляет кремниевая микрофлюидика. Наряду с возможностями формирования субмикрометровых структур, интеграции сенсоров и масштабируемого производства, доступна предельная миниатюризация чипа и снижение стоимости конечного устройства. Несмотря на многообразие типов измерителей потока (основанные на эффектах перепада давлений, Кориолиса, объёмные расходомеры, магнитные, турбинные и ультразвуковые), для интегрального применения в рамках биосовместимых ЛНЧ, возможно использование лишь тепловых сенсоров потока. Первый микросенсор потока на кремниевой технологии – термоанемометр представлен в 1974 г ван Питтеном и Миддельхуком. Затем в 1990 годах на фоне развития технологий МЭМС начался взрывной рост микрофлюидики, и обозначился тренд на интеграцию насосов, клапанов и сенсоров потока на чип с микроканалами, что видно по работам К. Петерсена, Т.С. Ламмеринка и др. Общая особенность большинства сенсоров потока, описанных к настоящему моменту в литературе – чувствительные элементы, размещённые на мембране в контакте с потоком жидкости. Такая конструкция не позволяет использовать большие давления для управления потоком из-за хрупкости мембран, а близкий контакт с жидкостью ограничивает применение таких сенсоров в реальных биологических задачах, где необходимо работать с коррозионно-активными биологическими жидкостями и реагентами. Одно из возможных решений этих проблем – изолированные от жидкости чувствительные элементы. Решение реализовано в 2000 г, когда на рынке появился коммерческий сенсор, наиболее широко применяемый в микрофлюидике до сих пор (Sensirion, Швейцария). Сенсор изготовлен в виде самостоятельного прибора по КМОП технологии с микросхемой для обработки сигнала на чипе и нитридной мембраной, на которой сформированы термопары из легированного кремния. Тем не менее, данные сенсоры не имеют встроенного микроканала и не могут быть использованы для ЛНЧ – измерение потока происходит в трубке, к которой снаружи прикреплён мембранный сенсор потока. Кроме того, для подключения внешнего сенсора потока к ЛНЧ требуются подводящие трубки, добавляющие мёртвый объём, в десятки раз превышающий объём ЛНЧ. Очевидно, что существующие тепловые сенсоры потока во многом схожи по конструкции и не обеспечивают характеристики, необходимые для контроля потоков биологических жидкостей на кремниевом микрофлюидном чипе ЛНЧ. Таким образом, создание микрофлюидного теплового сенсора потока (МТСП), интегрированного в биосовместимый микрофлюидный чип, с изолированными от жидкости чувствительными элементами, имеет высокую исследовательскую и практическую ценность, а разработка конструкции и технологии МТСП является актуальной научно-технологической задачей. Поэтому целью работы является создание конструкции и технологии изготовления микрофлюидного теплового сенсора потока, интегрированного в биосовместимый микрофлюидный чип, для устройств кремниевой микрофлюидики. Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи: 1. Проведен анализ современного состояния методов создания микрофлюидных сенсоров потока, применяемых технологических процессов, материалов, а также методов уменьшения погрешности измерений тепловых сенсоров потока. 2. Разработана численная модель процессов тепломассопереноса в микрофлюидном тепловом сенсоре потока (МТСП) и сформированы правила проектирования конструкции МТСП для уменьшения погрешности прибора. 3. Разработан технологический процесс изготовления МТСП с использованием двухступенчатого реактивного ионного травления микроканалов и сквозных отверстий в кремнии для увеличения надежности прибора (наработка до отказа). 4. Экспериментально исследовано влияние технологических режимов электронно- лучевого напыления и температурной стабилизации на сопротивление тонкоплёночных термосенсоров. 5. Созданы метод и средства для автоматизированного экспериментального исследования ключевых рабочих характеристик и градуировки МТСП. Научная новизна работы: 1. Впервые предложена конструкция сенсора потока, отличающаяся расположением чувствительных элементов, позволяющих интегрировать МТСП в кремниевый микрофлюидный чип и осуществлять контроль потоков без увеличения мёртвого объёма системы. 2. Предложен новый технологический процесс изготовления микрофлюидных чипов на стеке кремний-стекло, отличающийся тем, что микроканалы и сквозные отверстия сформированы в кремнии, а тепловые сенсоры изолированы от жидкости на внешней стороне стекла, что позволяет изготавливать кремниевые микрофлюидные чипы МТСП, устойчивыми к агрессивным жидкостям, без операций травления стекла и изготовления мембран. 3. Впервые предложен и апробирован аппаратно-программный комплекс автоматизированной градуировки МТСП, отличающийся алгоритмами фильтрации для выделения данных, соответствующих участкам с постоянным потоком и кластеризацией измерений, полученных при одинаковых значениях потока во всех проходах по рабочему диапазону в каждом эксперименте; программа позволяет получать градуировочную кривую в виде коэффициентов полинома 5 степени, а также набор графиков для паспорта изделия с ключевыми характеристиками МТСП за 15 минут вместо 3 часов. Практическая значимость и результаты внедрения 1. Разработаны научные основы проектирования конструкции и технологии изготовления МТСП. 2. Предложенные в диссертации стенд градуировки, методы, алгоритмы и модели, направленные на улучшение характеристик МТСП, внедрены в рамках программы совместных исследований и разработок ФГУП ВНИИА и МГТУ им. Н.Э. Баумана. 3. Изготовленные с применением технологии «кремний-на-стекле» чипы внедрены в НИР по изучению процессов фильтрации вязких жидкостей внутри пористой среды и выбору оптимальных агентов вытеснения для увеличения нефтеотдачи компании ООО «Лабадванс» (резидент Технопарка «Сколково»). 4. Полученные математические модели, методики и комплекс модельных исследований МТСП использованы в учебном процессе кафедры «Проектирование и технология производства электронной аппаратуры» МГТУ им. Н.Э. Баумана. 5. Экспериментально продемонстрировано, что рабочие характеристики прибора превышают либо соответствуют мировому уровню коммерческих устройств теплового измерения малых потоков. При этом данные характеристики получены для интегрального сенсора потока, в отличие от коммерческих аналогов, выполненных в качестве отдельных устройств. 6. Основной практической ценностью работы является возможность прецизионного контроля потоков в лаборатории-на-чипе без увеличения объёма гидродинамической системы, вследствие интеграции представленного сенсора потока на микрофлюидный чип по предложенной в работе технологии. Методы исследования. Для оптимизации конструкции сенсоров потока использовано численное моделирование методом конечных элементов. Для оценки качества технологического процесса использованы методы оптической и сканирующей электронной микроскопии для оценки чистоты поверхности и измерения размеров структур. Измерения сопротивлений и температурных коэффициентов сопротивления тепловых сенсоров проведены четырёхзондовым и двухзондовым методами в сухоблочном термостате. Толщина напыляемого материала измерена методом стилусной профилометрии. Для характеризации МТСП реализован экспериментальный стенд, для которого разработано ПО. В алгоритмах обработки данных применены методы математической статистики. Достоверность полученных научных результатов, выводов и рекомендаций диссертационной работы подтверждена экспериментально в ходе выполнения программы совместных исследований МГТУ им. Н.Э. Баумана и ФГУП ВНИИА. Измерения и расчеты, представленные в работе, выполнены с помощью поверенного оборудования и по стандартизованным методикам. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Математическая модель процессов тепломассопереноса в микрофлюидном чипе, позволяющая определить расстояние между тепловыми чувствительными элементами для измерения потоков жидкости в диапазоне 2-30 мкл/мин с относительной погрешностью <5% от измеренного значения. 2. Конструкция теплового сенсора потока с расположением чувствительных элементов (ЧЭ) снаружи микроканала, обеспечивающая защиту ЧЭ от воздействия коррозионно-активной жидкости, что позволяет более, чем в 100 раз увеличить время наработки до отказа при измерении потока деионизированной воды. 3. Способ изготовления микрофлюидных чипов на стеке кремний-стекло с использованием методов глубокого реактивного ионного травления кремния через ступенчатую оксидную маску и взрывной литографии, с калориметрическими чувствительными элементами, расположенными на расстоянии 200-600 мкм от нагревателя, аспектным соотношением канала в диапазоне 0,1-0,3, позволяющий реализовать измерение потока воды на микрофлюидном чипе без увеличения мёртвого объёма системы в диапазоне 2-30 мкл/мин с относительной погрешностью <5% от измеренного значения. 4. Методика автоматизированной градуировки тепловых сенсоров потока, построенная на обработке сигнала с эталонного и экспериментального сенсоров потока, подключенных последовательно в одну гидродинамическую цепь, обеспечивающая фильтрацию, отображение данных в реальном времени, постобработку исходных данных, сохранение градуировочной кривой без участия оператора на каждом этапе и позволяющая использовать алгоритм для стандартизированной градуировки МТСП, исключив субъективную погрешность измерений и снизив время градуировки с 3 часов до 15 минут.