Дизайн, направленный синтез и исследование биологической активности функционализированных бензконденсированных гетероциклов, полигетеромоно-, бициклических N,N-, N,O-, S,O-содержащих систем и производных урацила

Отчет 90 с., 1 ч., 12 рис., 25 табл., 14 источников, 1 приложение. Проект направлен на решение фундаментальной проблемы создания методов направленного химического синтеза, обеспечивающих получение веществ и материалов с заданными свойствами. Цель работы: расширение синтетического потенциала орто-алкениланилинов, сульфидов, урацилов, индолинов и фенолов для получения практически ценных гетероциклов для медицины, ветеринарии, сельского хозяйства. В ходе выполнения проекта исследованы взаимодействия син- и анти-изомеров N-ацил-N-[2-(2-циклоалкен-1-ил)фенил]глицинов с молекулярным йодом, подтвердившие новое направление реакции, когда при галогенлактонизации этой смеси, наряду с образованием гетероцикла ожидаемой структуры, происходит процесс формирования 1,3-дииодированного/1,11b-дегидрированного аналога. Причем образование подобных аналогов под действием молекулярного йода встречается впервые. Предложен удобный подход к N-алкенилированию соответствующих N-(2-циклоалкен-1-ил-1-фенил)замещенных тозиламидов и метансульфониламидов эфирами монобромуксусной кислоты, приводящий к соответствующим метилглицинатам практически с количественными выходами. При изучении галогенциклизации последних обнаружены необычно протекающие превращения как с образованием соединений бензоксазоциновой структуры, но не имеющих в составе галогена – участника процесса циклизации, так и спиросочленённых с циклоалканом 1,4-бензоксазепинонов - продуктов 7-exo-циклизации, содержащих в своем составе атом участвовавшего в циклизации йода. Исследован подход к получению аннелированных с циклоалканом бензоксазоцинонов с использованием трибромида тетрабутиламмония (TBATB). Показано, что при взаимодействии N-тозилата-N-циклогексенилфенилглицина с TBATB или NBS в мягких условиях образуется бензо[e]циклогекса[g][4,1]бензоксазоцинон. Система имеет ось и центр хиральности, что обуславливает существование атропоизомеров, энергетические показатели взаимопревращений которой зависят от выраженности стерических факторов рестрикции заместителей, близко расположеных к стереогенной оси. Выраженная аксиальная изомерия наблюдается при наличии метильного заместителя при атоме С-9 бензоксазонинона и с помощью ЯМР и шаро-стержневых моделей прослежен временной интервал взаимного превращения гетероциклов из P*-аксиального изомера в M*-аксиальный изомер. Исследована трёхкомпонентная реакция инденохиноксалинона, L-пролина и левоглюкозенона, приводящая к единственному спироциклическому продукту реакции. В процессе работы разработан альтернативный подход к получению 3-(алкилсульфанилметил)замещенных 3H-индолов взаимодействием фенилгидразина с доступными 3-алкил-4-(алкилсульфанил)бутан-2-онами в присутствии ZnCl2. Трехкомпонентной конденсацией N,N-бис[(алкилсульфанил)метил]мочевин с формальдегидом и первичными аминами получены ранее неизвестные 5-алкил-1,3-бис[(алкилсульфанил)метил]-1,3,5-триазинан-2-оны. Предложен однореакторный четырехкомпонентный синтез этих соединений на основе конденсации мочевины с формальдегидом, алкантиолами и аминами, без использования промежуточно образующихся N,N-бис[(алкилсульфанил)метил]мочевин. Реакцией 3-[(алкилсульфанил)метил]пентан-2,4-диолов с алифатическими и ароматическими альдегидами синтезированы новые 1,3-диоксаны с алкилсульфанилметильными фрагментами. Получены ранее неизвестные 4-[(алкилсульфанил)метил]-1H-пиразолы взаимодействием 3-[(алкилсульфанил)метил]пентан-2,4-дионов с фенилгидразином, 2,4-динитрофенилгидразином, гидразидами никотиновой и изоникотиновой кислот. Выявлена зависимость состава продуктов трехкомпонентной конденсации пропан-2-она с формальдегидом и пропан-2-тиолом от количества гидроксида натрия. Установлена последовательность образования 3-[(2-пропилсульфанил)метил]бут-3-ен-2-она из 6-метил-5-тиагептан-2-она в результате альдольной конденсации с формальдегидом, и 1,1-бис[(2-пропилсульфанил)метил]пропан-2-она из 3-[(2-пропилсульфанил)метил]бут-3-ен-2-она, к которому присоединяется тиол. Показано, что новые нейтральные комплексообразующие 4-[(гексилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол и 4-[(гексилсульфанил)метил]-3,5-диметилизоксазол являются эффективными и селективными экстрагентами палладия(II) из солянокислых растворов. Установлено, что лучшая корреляционная зависимость ингибирующих свойств производных 2-метил-2-этил-2,3-дигидро-1Н-индола от их электронного строения наблюдается между эффективностью защиты от коррозии и зарядом на атоме азота. С использованием найденного уравнения регрессии осуществлен прогноз и синтезирован ряд производных 2-метил-2-этил-2,3-дигидро-1Н-индола с высокой антикоррозионной активностью. Разработаны эффективные способы получения 5-гидрокси-6-метилурацила с выходом до 90 % (в пересчете на 6-метилурацил), пригодные для промышленного производства, а также его аналога - 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила. Разработана схема получения 5-амино- и 5-гидроксипиримидин-4-онов, перспективных в качестве антиоксидантов.