ДИЗАЙН И СИНТЕЗ БИОАКТИВНЫХ ПРИРОДНЫХ И НЕПРИРОДНЫХ ЦИКЛОПЕНТАНОИДОВ, ГЕТЕРОЦИКЛОВ, ЭПОТИЛОНОВ И АНАЛОГОВ

Цель исследований – разработка синтетических подходов к труднодоступным, представляющим практический и научный интерес структурам природного и неприродного происхождения. Здесь круг интересов и направление исследований определяются актуальностью и важностью проблем, в решении которых могут быть задействованы запланированные объекты синтеза. В нашем случае это медицинская химия (антивирусного, противоопухолевого, антитромбозного, антиглаукомного, противоязвенного, утеротонического и лютеолитического действия соединения), новые биоактивные соединения и материалы для солнечных элементов (производные тиено[3,2-b]пирролов и полимеры на их основе). В ходе выполнения проекта будут решаться также возникающие поэтапные синтетические проблемы, связанные с селективностью превращений, необходимостью оптического расщепления, поиска новых решений, реагентов и реакций. В отчете приведены следующие результаты. 1. Простагландины. Разработан и реализован простой и практичный синтез (±)-15-дезокси-Δ12,14-простагландина J2 исходя из ранее разработанного в лаборатории (±)-лактондиола Кори. Полученный из фурфурола 4-триметилсилилциклопент-2-ен-1-он альдольно-кротоновой конденсацией с гексеналем превращен в 4-гидрокси-5-гексилиденциклопент-2-ен-1-он – важный модельный блок в разработке новых подходов к кросс-сопряженным циклопентеноновым простагландинам (cyPG). В продолжение работ по изучению взаимопереходов в ряду PG на примере 9,11,15-триацетата клопростенола разработан вариант Pd-катализируемого отщепления ацетата при С15, приведший к новой топологии 15-дезокси-13,15-16-(м-хлорфенокси)-PGF2α. аналогов Проведен ряд исследований по синтезу аналогов простамидов. С целью выхода к модельным структурам, содержащим основные фармакофорные фрагменты простамидов, разрабатывается подход на основе (±)-метил (5-метилиден-4-оксоциклопент-2-ен-1-ил)ацетата. На основе аддукта Михаэля последнего с тиофенолом синтезирован (трет-бутил-дифенилсилилокси)-этиламид [(1S*,2S*,5R*)-5-(фенилтио)метил-3-оксо-циклопент-2-ен-1-ил]уксусной кислоты, после окисления и деблокировки силильной защитной группы которого получен целевой биоизостер простамидов. На основе ранее полученных аллилсиланов синтезированы этиламиды экзометилиденциклопентенонов и разработаны подходы к 15-дезокси-Δ12,14-PMJ2. 2. Хлорциклопентеноны. Взаимодействием продуктов конденсации 5-фенил(2,4,6-триметоксифенил)-4-хлорциклопент-4-ен-1,3-дионов с 3,4,5-триметоксибензальдегидом и гетероароматическими альдегидами (фурфурол, тиофен-2-карбальдегид) с реагентом Реформатского из BrCH2CO2Me и Zn синтезированы соответствующие третичные спирты, показавшие приемлемую активность на линиях раковых клеток SH-SY5Y, A-549, MCF-7. Показано, что при взаимодействии 4,5-дихлорциклопент-4-ен-1,3-диона с 1,3,5-триметоксибензолом в условиях реакции Фриделя-Крафтса наряду с ранее описанным 5-(2,4,6-триметоксифенил)-4-хлорциклопент-4-ен-1,3-дионом образуется необычный дизамещенный продукт - 3,4-бис-(2,4,6-триметоксифенил)-2-хлорциклопент-2-ен-1-он. 3. Эпотилоны. В опубликованном в прошлом году синтезе аналога эпотилона D не удалась стадия гидролитического удаления метоксиметильной (МОМ) защитной группы при С-3. В отчетный период продолжена работа по ранее разработанной схеме с заменой МОМ на более лабильную трет-бутилдиметилсилильную защитную группу. 4. Карбапенемы. Разработан новый синтетический подход к (3S,4S)-4-ацетил-3-((1R)-1-гидроксиэтил-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-ону из L-треонина. Ключевая стадия – внутримолекулярное раскрытие эпоксидного цикла в (2R,3R)-N-(4-метоксифенил)-3-метил-N-(2-оксопропил)оксиран-2-карбоксамида действием LiHMDS в ТГФ при -30оС. 5. Тиенопирролы. Ацилированием гидразида N-бензилтиено[3.2-b]-пиррол-5-карбоновой кислоты хлор- и дихлорацетилхлоридами или хлорангидридом 2-тиофенкарбоновой кислоты получены соответствующие ацилгидразоны, при кипячении которых в толуоле в присутствии POCl3 происходит внутримолекулярная циклизация и образование новых 1,3,4-оксадиазольных производных c хорошими выходами. С использованием азид-алкинового 1,3-диполярного циклоприсоединения между метил 4-(2-пропин-1-ил)тиено-[3.2-b]пиррол-5-карбоксилатом и азидами из метилбромацетата и бензилбромида в диоксане в присутствии Cu(OAc)2 синтезированы новые 1,2,4-триазольные производные.