Диазогетероциклы: новая платформа для скаффолд-ориентированного синтеза (промежуточный, этап 2)

В ходе отчетного периода нами был синтезирован широкий круг диазогетероциклических производных, включая новые, ранее не представленные в литературе диазореагенты на основе привилегированных гетероциклических скаффолдов. Были развиты удобные протоколы для получения гетероциклических диазосоединений, включающие в качестве ключевой стадии как формирование гетероцикла, так и его периферийную модификацию. Также были апробированы методы получения ряда ключевых предшественников многих новых диазогетероциклов. Основные результаты этого этапа работы, следующие: - получены структурно разнообразные диазотетрамовые кислоты, включая несколько новых представителей этого класса диазогетероциклов; разработан метод построения полизамещенных тетрамовых кислот на основе четырехкомпонентной реакции Уги с последующей циклизацией под действием основания; - разработаны методики для получения ряда 3-диазопиперидин-2,4-дионов; получены новые представители класса 4-диазопиразолин-5-онов; предложен метод получения новых 3-диазопиррол-2-онов в результате конденсации ацетилянтарного диэфира с аминами с последующим диазопереносом; синтезирована серия 4-диазоизохинолин-3-онов, включая новые производные, не содержащие заместителей в положении 1; - разработан подход к синтезу производных циклических диазоимидов, основанный на N-алкилировании/ацилировании NH-предшественников, получены новые представители класса диазогомофталимидов и диазо(арилилен)сукцинимидов; - с использованием нового подхода, разработанного в нашей научной группе на основе взаимодействия иминов с моноэфирами глутаконовых кислот, предложен эффективный метод синтеза новых 3-диазо-2-пиридинонов с легко варьируемой периферией. Подробно исследовано поведение диазотетрамовых кислот при их термическом разложении. Установлено, что эти диазореагенты претерпевают перегруппировку Вольфа с сужением цикла и образованием соответствующего кетена. Показано, что этот интермедиат может служить эффективным билдинг-блоком для построения различных бета-лактамных производных. Предложен эффективный подход к построению нового спироциклического бис-β-лактамного скаффолда, позволяющий в широких пределах варьировать заместители как в диазореагенте, так и в имине. Изучено термическое разложение диазотетрамовых кислот в присутствии различных нуклеофилов. Эти превращения легли в основу нового метода синтеза производных 2-оксо-азетидин-3-карбновых кислот, таких как сложные эфиры и тиоэфиры, а также амиды. Исследована хемоселективность реакции Rh(II)-катализируемого разложения различных диазогетероциклов в среде ТГФ. Установлено, что увеличение пи-дефицитности диазокарбонильного реагента способствует протеканию процесса внедрения в связь С-О, в то время как меньшая электронодефицитность способствует исключительному протеканию СН-внедрения. В продолжение исследований, посвященных синтезу спироциклических бутенолидов с использованием диазогетероциклов, была изучена возможность вовлечения в подобные спироциклизации алленовых производных. Показано, что первоначально образующиеся в результате реакции Rh(II)-катализируемого внедрения генерируемого из диазореагента карбеноида в связь O-H алленовых кислот промежуточные соединения при добавлении основания претерпевает циклизацию с образованием спироциклических бутенолидов или β-метилиден-2-фуранонов. Установлено, что тип продукта определяется структурой используемой алленовой кислоты. Продукты с экзоциклической двойной связью могут быть превращены в бутенолиды под действием более сильного основания. Разработанный подход открывает удобный путь к полизамещенным спироциклическим фуран-2-онам за счет использования алленовых кислот. На основе результатов исследования спироциклизаций с участием диазо(арилиден)сукцинимидов предложен метод синтеза новых спиро-аннелированных гетероциклов. Он включает взаимодействие диазореагентов с пропиоловыми или алленовыми кислотами, а также с бромзамещенными спиртами с образованием продуктов ОН-внедрения, которые циклизуются под действием основания. Получена серия спиросочлененных с пирролидиндионовым кольцом бутенолидов, тетрагидрофуранов и бензпиранов. Изучена хемоселективная реакция формального внедрения 4-диазо-3(2H)-изохинолонов в связь C-CHO альдегидов, в результате которой были получены диастереомерно чистые гомологичные альдегиды, содержащие важное с точки зрения медицинской химии ядро 1,4-дигидроизохинолинона (1,4-DHIQ). Данное превращение является редким примером гомологизации альдегидов с сохранением альдегидной функции. Метод позволяет использовать широкий диапазон заместителей как в альдегиде, так и в диазогетероцикле, что открывает доступ к широкому структурному разнообразию продуктов превращения. В серии пост-модификаций с участием формильной группы продемонстрированы синтетические возможности дальнейшего использования синтезированных изохинолин-4-карбальдегидов. Апробирован новый каскад превращений с участием диазо(арилиден)сукцинимидов, включающий реакцию ОН-внедрения с аллиловыми спиртами с последующей изомеризацией под действием основания, приводящей к виниловым эфирам, которые подвергаются перегруппировке Коупа в довольно мягких условиях с образованием новых производных пирролидин-2,4,5-трионов. В дальнейшем планируется значительно расширить круг используемых в синтезе аллиловых спиртов с заместителями в различных положениях, а также исследовать синтетический потенциал полученных новых триоксогетероциклов. Также были получены положительные предварительные результаты при апробации ряда превращений с участием различных диазогетероциклов, включая следующие: - 3-диазопиридин-2,4-дионы были вовлечены в кетен-иминовое [2+2]-циклоприсоединение Штаудингера, выступая в роли предшественника кетена, образующегося in situ в результате термически промотируемой перегруппировки Вольфа; - для новых диазогетроциклических реагентов - 3-диазо-2-пиридинонов проведена оптимизация условий реакции внедрения в О‒Н связь спиртов, которая протекает с высокими выходами с образованием смеси цис/транс-диастереомеров; найдено, что при действии основания цис-форму удается полностью перевести в термодинамически более стабильный транс-диастереомер; - исследовался синтетический потенциал последовательности реакций внедрения в N-H связь и циклизации для формирования спироциклических каркасов на примере амидов пропиоловых кислот; с участием ряда диазогетероциклов были успешно получены продукты внедрения родиевых гетерокарбеноидов в связь N-H амидов и осуществлена циклизация с получением спироциклических пирролидинонов; - апробирована основно-катализируемая [2,3]-сигматропная перегруппировка продуктов реакции ОН-внедрения с участием диазогомофталимида и различных аллиловых спиртов; на отдельных примерах показана возможность протекания циклизации с образованием спирогетероциклов; - при использовании в аналогичном тандеме реакций алленил-замещенного спирта, была выделена смесь двух продуктов спироциклизации, различающихся положением двойной С=С связи; в продолжение исследований предстоит выяснить, могут ли изомерные продукты взаимопревращаться, а также оценить синтетический потенциал этого нового тандемного процесса. На основе разработанных синтетических методов получено более 140 новых соединений оригинальной структуры, интегрированных в библиотеку новых малых молекул для биохимического тестирования. По результатам исследовательской опубликована статья в журнале Journal of Organic Chemistry, и четыре манускрипта находятся на рассмотрении в редакциях журналов ChemistrySelect, Journal of Organic Chemistry и Beilstein Journal of Organic Chemistry. Результаты исследований представлены на двух конференциях.