РАЦИОНАЛЬНЫЙ ДИЗАЙН ХЕМО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫХ ТРАНСФОРМАЦИЙ, НАПРАВЛЕННЫХ НА ПОЛУЧЕНИЕ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СКАФФОЛДОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОЙ ХИМИИ И РАЗРАБОТКИ НОВЫХ СРЕДСТВ ЗАЩИТЫ РАСТЕНИЙ И ЖИВОТНЫХ

Цель проекта: разработка удобных подходов к синтетически труднодоступным молекулярным структурам, включая природные соединения, их аналоги как ахиральные, так и хиральные. Проект направлен на решение фундаментальной проблемы, связанной с поиском новых типов реакционной способности, а также ранее неизвестных диастерео- и энантиоселективных реакций. Предполагается, что данный подход будет основан на осуществлении гибкого и селективного контроля, позволяющего по желанию экспериментатора направлять химический процесс по одному из многих конкурентных путей. Для его реализации будут использоваться методология «умных» реакционных сред на основе фосфорных кислот, которую мы пропагандируем и развиваем на протяжении последних лет. Кроме того, предполагается использовать подход, который будет основан на реакциях темплатно-контролируемого стереоселективного каталитического присоединения различных групп к напряженной двойной связи циклопропенов, что позволит осуществлять модификации, используя производные циклопропана. Будет использована возможность алифатических нитросоединений выступать в качестве синтетических эквивалентов карбоновых кислот. Особое внимание в проекте обращено на алифатические динитросоединения, которые могут быть использованы для создания одностадийных методов синтеза гетероциклических соединений, ацетогидроксамовых кислот и т.д. Важным моментом является реализация стереоселективных методов и выделение полученных веществ в виде индивидуальных энантиомеров. В случае успешной реализации проекта, будут разработаны препаративные методы для высокоэффективного и селективного синтеза аналогов алкалоидов и иных природных соединений, которые интересны с точки зрения разработки новых лекарственных препаратов. Совместно с американскими и бельгийскими коллегами будут осуществлены биологические испытания полученных соединений, включая доклинические. Предполагается, что открытые трансформации удастся реализовать как мощные и удобные препаративные синтетические методы, которые будут использоваться для получения привилегированных структурных скаффолдов для медицинской химии, а также других ранее недоступных молекулярных структур, что должно в значительной мере расширить горизонты органического синтеза. В ходе выполнения этапа решались следующие задачи: 1. 1,6-Диамино-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3,5-дикарбонитрилы под действием первичных алифатических аминов и избытка 37% формалина в EtOH превращаются в производные 2,3,8,9-тетрагидро-6,10-метано[1,2,4]триазоло[1,5-a][1,5]диазоцин-6,10(7Н)-дикарбонитрила. В то же время, реакция Манниха в случае 1,6-диамино-4-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилов протекает неоднозначно, и в зависимости от условий дает либо продукты N-этоксиметилирования, либо производные [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина. Проведен предикторный анализ биологической активности новых соединений in silico. [1] 2. Исходя из дикетена, этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, цианотиоацетамида и фурфурола, получен ряд новых гибридных молекул, содержащих фрагменты анестезина и 4-(2-фурил)-1,4-дигидроникотинонитрила. Полученные соединения были исследованы на наличие анальгетической активности in vivo (крысы) в тестах орофациальной тригеминальной боли и укусунокислых корчей. Обнаружены соединения, показавшие анальгетическое действие, превосходящее таковое для референтного препарата (метамизол натрия). Для всех соединений проведен молекулярный докинг по отношению к широкому кругу протеиновых мишеней, включая циклооксигеназы COX-1 и COX-2. [2] 3. При последовательном взаимодействии циклогексанона с малононитрилом и 2-аминопропен-1,1,3-трикарбонитрилом в присутствии гидроксида калия или этилата натрия в этаноле получен 4-имино-2-(дицианометилен)-3-азаспиро[5.5]ундекан-1,5-дикарбонитрил. Последний вступает в реакцию аминометилирования с первичными аминами и избытком формальдегида с образованием ранее не описанных производных 2-(дицианометилен)-3,7-диазаспиро[бицикло[3.3.1]нон-3-ен-9,1'-циклогексан]-1,5-дикарбонитрила. Вопреки литературным данным, взаимодействие циклогексанона и 2-аминопропен-1,1,3-трикарбонитрила в бензоле в присутствии пиперидина и ледяной уксусной кислоты приводит к образованию 2,4-диамино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1,3-дикарбонитрила. Строение продуктов реакций установлено с привлечением методов 2D ЯМР спектроскопии, строение ключевых структур доказано с привлечением метода РСА. [3] 4. Взаимодействие ароматических альдегидов с малононитрилом, этил- или бутилцианоацетатом и ацетилацетоном в присутствии NaOH в мягких условиях (EtOH, 25°C) приводит к образованию ранее не описанных эфиров (1S,5R,6R,9R)/(1R,5S,6S,9S)-2-амино-6,9-диарил-7-ацетил-8-метил-4-оксо-5-циано-3-азабицикло[3.3.1]нона-2,7-диен-1-карбоновой кислоты. Предложен механизм каскадного процесса. Строение соединений подтверждено данными ИК-спектрофотометрии, 1Н и 13С ЯМР спектроскопии, ВЭЖХ-МС и рентгеноструктурного анализа. [4] 5. В зависимости от условий, реакция 2-амино-1,1,3-трицианопропена (димера малононитрила) с изотиоцианатами приводит к 1-замещенным 4,6-диамино-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрилам либо к 4,6-диамино-2-(фенилимино)-2H-тиопиран-3,5-дикарбонитрилу. Проведено квантовохимическое моделирование ИК-спектров и реакционных маршрутов для полученных соединений. Проведен предикторный анализ in silico потенциальных протеиновых мишеней, соответствия критериям биодоступности и параметров ADMET. [5] 6. На основе производных кумарин-3-карбоновой кислоты синтезированы новые комплексные соединения Eu3+ и Tb3+ состава [Ln(H2O)2L2]Cl × H2O. Состав и структура лигандов и полученных комплексных соединений подтверждены методами ЯМР- и ИК-спектроскопии, термогравиметрии и комплексонометрическим титрованием на содержание металла. Установлено, что координационные соединения европия(III) с кумарин-3-карбоновой и 6-нитрокумарин-3-карбоновой кислотами обладают эффективной люминесценцией. [6] 7. Синтезирован ряд координационных соединений европия(III), тербия(III) и гадолиния(III) с N-замещенными фталамовыми кислотами. Состав и структура лигандов и полученных комплексных соединений подтверждены методами ЯМР- и ИК-спектроскопии, термогравиметрическим анализом. Установлено, что наиболее выраженной люминесценцией обладают координационные соединения тербия(III) и европия(III) с N-фенилфталамовой кислотой. [7] 8. Взаимодействие 2-тиоксоазинов с хлоркойевой кислотой в присутствии КОН в ДМФА приводит к образованию новых гибридных молекул, содержащих связанные SCH2-спейсером фрагменты койевой кислоты и азагетероцикла. Проведено предсказание параметров биодоступности in silico, методом протеин-лигандного докинга спрогнозированы возможные белковые мишени. [8] 9. При взаимодействии (2Е,4Е)-5-фенил-2-циано-2,4-пентадиентиоамида или (Е)-3-(2-нитрофенил)акролеина и цианотиоацетамида с α-бромкетонами получены новые (2Е,4Е)-5-арил-2-(4-арилтиазол-2-ил)пента-2,4-диеннитрилы. Прямое бромирование последних действием Br2 в ДМФА протекает региоспецифично в положение C5 тиазольного цикла без затрагивания диеновой системы и приводит к образованию ранее не описанных (2Е,4Е)-5-арил-2-(5-бром-4-арилтиазол-2-ил)пента-2,4-диеннитрилов. Строение продуктов реакций установлено с привлечением методов 2D ЯМР спектроскопии и РСА. [9] 10. Взаимодействие частично насыщенных производных 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида с фталевым ангидридом в кипящих АсОН или ДМФА приводит к образованию производных тиено[2',3':5,6]пиримидо[2,1-а]изоиндола, конденсированных с пиридиновым или хинолиновым фрагментом. Одно из полученных соединений обладает выраженной УФ-флуоресценцией. [10] 11. Разработан эффективный метод [3+2]-циклоприсоединения пиридиний-илидов и 1-хлор-2-нитростиролов, был получен ряд гетероциклических соединений, индолизинов и пиразол[1,5-a]пиридинов. Кроме того, текущее исследование выявило несколько цитотоксических соединений, среди которых оказался наиболее мощным по эффективности в отношении клеток нейробластомы конкурирующим с известным противораковым агентом ATRA [11]. 12. Разработан инновационный синтетический подход к бензофуро[2,3-b]хинолинам и 6H-индоло[2,3-b]хинолинам, заключающийся в использование нового двухкомпонентного каскадного. Разработанный метод была использован в очень коротком полном синтезе природного алкалоида норнеокриптолепина, который также был преобразован в другой алкалоид, неокриптолепин. [12] 13. Разработан эффективный метод для одновременной параллельной циклизации [1,2,4]триазоло[4,3-a]хинолина и 1,3,4-оксадиазольных гетероциклических колец. Характерная трансформация включает двойную нуклеофильную атаку двумя различными гидразиновыми фрагментами 2-гидразинеилпиридинкарбогидразида на нитроалканы, электрофильно активированных в полифосфорной кислоте. Метод обеспечивает быстрый и прямой доступ к [1,2,4]триазоло[4,3-a]хинолинам с 1,3,4-оксадиазольным заместителем, которые могут представлять интерес для медицинской химии. [13] 14. Продемонстрировано, что электрофильная активация нитроалканов в присутствии полифосфорной кислоты в некоторых случаях может, давать оксид нитрила, который, вероятно, находится в равновесии с нитронатом. В присутствии ПФК оксиды нитрила имеют тенденцию разлагаться до гидроксамовых кислот, но для большинства стабильных электронодефицитных диполярных частиц можно изучить типичные реакции [3+2]-циклоприсоединения [14] 15. Разработан новый подход, позволяющий собирать 3,4-дигидрохиназолины из доступных 2-(аминометил)анилинов и электрофильно активированных нитроалканов. [15] 16. В опубликованном литературном обзоре суммируются наиболее важные результаты по химии функционализация напряженных карбоциклов, в частности ненасыщенных или насыщенных трех- и четырехчленных колец. Обсуждаются следующие подходы: а) направленное карбометаллирование и гидрометаллирование циклопропенов. катализируется переходными металлами; б) направленные реакции нуклеофильного присоединения; c) направленная C-H-функционализация, включая катализируемые переходными металлами реакции C-H-активации; и г) направленные радикальные присоединения. (полный текст обзора не приводится в отчете и доступен по ссылке [16]).