Новые реагенты для биоконъюгации на основе гетероциклоалкинов, конденсированных с гетероциклами

Напряженные циклические алкины – класс органических молекул, нашедших широкое применение в качестве реагентов для биоконъюгации при помощи азид-алкинового циклоприсоединения, промотируемого циклическим напряжением (SPAAC). Несмотря на то, что значительное число реагентов ряда циклооктина активно применяется на практике, потребность в циклоалкинах с улучшенными свойствами (баланс стабильность/активность, возможность функционализации по нескольким сайтам, флуорогенность) является актуальной проблемой для биологии, и, следовательно, вызовом для химиков-синтетиков. Данный проект нацелен на разработку общего и удобного синтетического подхода к принципиально новым и эффективным SPAAC реагентам для биоконъюгации - гетероциклоалкинам, аннелированным с гетероциклами. Одновременное присутствие и гетероцикла, и гетероатома должно позволить не только модулировать свойства всей циклоалкиновой системы для нахождения нужного баланса стабильность/активность, но также создаст удобные сайты для химической модификации разрабатываемых биоортогональных реагентов. Сборка целевых молекул будет реализована при помощи трех ключевых этапов: 1) электрофил-промотируемая циклизация алкинов для создания функционализированных иодогетероциклов, 2) замена атома иода на вторую функцию, необходимую для замыкания циклоалкинового цикла (3) гетероциклизация по Николасу. Преимуществами данного подхода являются универсальность используемых синтетических методов и возможность широко варьировать целевые структуры без принципиальных изменений в схеме синтеза. Для всех полученных циклоалкинов будет исследована и установлена активность в SPAAC. Соотнесение экспериментальных данных с рассчитанными активационными барьерами в SPAAC и энергиями циклического напряжения позволит объяснить взаимосвязь стабильность/активность, что будет использовано при молекулярном дизайне новых циклоалкинов. Наиболее перспективные структуры циклоалкинов будут модифицированы при помощи флуоресцентных красителей и протестированы в экспериментах по визуализации культур клеток. Полученные результаты внесут вклад не только в синтетическую и теоретическую органическую химию, но также, в виде целевых продуктов всей работы, будут высоко востребованы для решения различных биологических задач.