Исследования в пограничной области химии фосфора, гетероциклических соединений и ацетилена: новые направления

Принципиально дополнена фундаментальная химия вторичных фосфинхалькогенидов на примере их оригинальных трехкомпонентных реакций с пиридиноидами и электронодефицитными ацетиленами, процессов их окислительного кросс-сочетания с соединениями, содержащими HN-, HO- и HS-группы (реакции типа Атертона-Тодда), а также в условиях некаталитического нуклеофильного присоединения вторичных фосфинхалькогенидов к альдегидам и кетонам. В результате разработаны эффективные, отвечающие современным экологическим требованиям методы синтеза ранее неизвестных или труднодоступных функциональных третичных фосфинхалькогенидов и производных фосфиновых кислот. С использованием системы вторичные фосфинхалькогениды/электронодефицитные ацетилены (эфиры ацетиленкарбоновых кислот, ацилацетилены, ацилфенилацетилены, фенилцианацетилен) разработаны оригинальные направления легкой некаталитической функционализации пиридиноидов (пиридины, хинолины, изохинолины, акридин): разработана трехкомпонентная стереоконтролируемая реакция между вторичными фосфинхалькогенидами, пиридинами и эфирами ацетиленкарбоновых кислот, приводящая к С-халькогенофосфорилированным (Е)-N-этенил-1,2-(или 1,4)-дигидропиридинам – синтетически и фармакологически перспективным глубокофункционализированным гетероциклическим системам с ранее неизвестным сочетанием функциональных групп; в сравнимых условиях вторичные фосфинхалькогениды реагируют стерео- и региоселективно с хинолином или изохинолином и эфирами ацетиленкарбоновых кислот, образуя С-халькогенофосфорильные (E)-N-этенил-1,2-дигидрохинолины или -1,2-дигидроизохинолины; впервые реализована реакция региоселективного кросс-сочетания пиридинов с вторичными фосфинхалькогенидами, протекающая с участием терминальных и интернальных ацилацетиленов и приводящая к образованию 4-халькогенофосфорилпиридинов. В этой новой разновидности SNHAr реакции ацилацетилены выступают в качестве окислителей, стереоселективно восстанавливаясь до соответствующих алкенов E-конфигурации; хинолины и изохинолины реагируют с вторичными фосфинхалькогенидами и ацилацетиленами по схеме С-фосфорилирования/N-винилирования, образуя N-ацилвинил-2(1)-халькогенофосфорилдигидрохинолины (изохинолины); вторичные фосфиноксиды при комнатной температуре взаимодействуют с фенилцианацетиленом и пиридином или изохинолином, образуя, в отличие от эфиров ацетиленкарбоновых кислот и ацилацетиленов, стереоселективно (Z)-N-(2-циано-1-фенил)этенилфосфорил-1,4-дигидропиридины или (Z)-N-(2-циано-1-фенил)этенилфосфорил-1,2-дигидроизохинолины. В случае пиридина при нагревании (80-85°C) реакция приводит к образованию 4-фосфорилпиридинов (продуктов SNHAr реакции) и олигомерам 3-фенилакрилонитрила; вторичные фосфинхалькогенидами реагируют с акридином как в присутствии, так и в отсутствие электронодефицитных ацетиленов по схеме нуклеофильного присоединения, образуя региоселективно 9-халькогенофосфорил-9,10-дигидроакридины, которые легко ароматизируются до соответствующих 9-фосфорилакридинов (продукты SNHAr реакции) под действием внешнего окислителя. Обнаружена и разработана двойная SNHAr реакция между вторичными фосфиноксидами и хинолинами, приводящая на первой стадии к синма-диаддуктам – бис(диорганилфосфорил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолинам, которые при окислении внешним окислителем превращаются в 2,4-бис(диорганил)фосфорилхинолины. Впервые показано, что вторичные фосфинселениды по отношению к ацилфенилацетиленам могут выступать как селенирующие агенты. Реакция легко реализуется в водной среде со стереоселективным образованием Z,Z- и E,Z-изомеров бис(2-ацилвинил)селенидов. Систематически изучена некаталитическая реакция окислительного кросс-сочетания вторичных фосфинхалькогенидов с соединениями, содержащими HN-, HO- и HS-функции: вторичные фосфиноксиды, фосфинсульфиды и фосфинселениды легко реагируют с алифатическими и ароматическими аминами, диаминами, винилоксиалкиламинами, спиртами, фенолами, резорцином, пирокатехином, гидрохиноном, дифенилолпропаном, ацетиламинофенолами, гидрокси- и аминоазобензолами, 4,4-дигидроксиазобензолом, 4-гидрокси-6-метил-2-пироном, 3-гидрокси-2-метил-4-пироном (мальтол), гидроксифлавонами, диацетон-D-глюкозой, тиолами и дитиолами в системе CCl4/Et3N, образуя новые семейства производных халькогенофосфиновых кислот – перспективных прекурсоров лекарственных средств; окислительное кросс-сочетание вторичных фосфинхалькогенидов с аминоспиртами и аминофенолами протекает в системе CCl4/Et3N хемоселективно: в случае аминоспиртов образуются амиды халькогенофосфиновых кислот со свободными НО-группами, тогда как при использовании аминофенолов получены эфиры халькогенофосфиновых кислот со свободными амино-функциями; на примере прямого фосфорилирования спиртов или фенолов системой вторичные фосфинхалькогениды/CCl4 впервые показана возможность реализации реакции типа Атертона-Тодда без использования основания. Систематически развит удобный атом-экономный синтез новых представителей функциональных пиридилсодержащих третичных фосфинхалькогенидов с реакционноспособными гидроксильными заместителями путем некаталитического присоединения вторичных фосфинхалькогенидов, в том числе, бис(пиридилэтил)фосфинхалькогенидов к галогенальдегидам, альдегидам гетероциклического ряда (пиридил- и имидазолилкарбальдегидам). Впервые разработан вариант реакции присоединения вторичных фосфинхалькогенидов к различным альдегидам или кетонам в отсутствие растворителя, что соответствует современным экологическим требованиям к химическим процессам.