Создание новых синтетических биорегуляторов, включая противоопухолевые, противоинфекционные, иммунотропные и противовоспалительные средства

Целью работы являлась разработка методов синтеза и изучение свойств новых биорегуляторов для создания лекарственных средств. Проведена модификация магнитных наночастиц (МНЧ) Fe3O4 L-лизином, изучены особенности их взаимодействия с клетками. Проведена поверхностная функционализация МНЧ, модифицированных полиэтиленгликолем, молекулами пептидов pHLIP и c(RGDfC), изучено взаимодействие полученных материалов с иммунными клетками крови. Впервые получен ряд 4-амино-N-арилпироглутаминовых кислот и изучена их антиагрегантная и антитромботическая активность in vitro и in vivo. Выявлены соединения, оказывающие заметное влияние на функцию тромбоцитов; наиболее эффективной оказалась (2S,4S)-4- амино-N-(4-фторфенил)пироглутаминовая кислота. Исследованы реакции смешанных комплексов Cu (II) и Co (II) на основе метилтрифторсалицилата и 2,2’-бипиридина или 1,10-фенантролина с 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-олом (HFIP). В случае комплексов Сu (II) происходило образование гетеролигандных комплексов состава [Cu(L3-H2)(bipy или phen)*(HFIP), L3 – трифторсалициловая кислота], тогда как комплексы Co (II) давали [Co(L1-H)2(bipy или phen)*(HFIP), L1 – метилтрифторсалицилат]. Комплексы Cu (II) с фенантролином показали умеренную антифунгальную и высокую антибактериальную активности. Расширен ряд конъюгатов такрина с салициламидами за счет взаимодействия аминополиметиленсодержащих производных такрина с дифторсациловой кислотой. Полученные конъюгаты оказывают разностороннее действие на факторы, влияющие на развитие болезни Альцгеймера при меньшей по сравнению с такрином цитотоксичности в отношении гепатоцитов мышей. Конденсацией Кляйзена из коммерчески доступных реагентов получен метил-4,4,4- трифтор-3-оксо-2-(пропан-2-ил)бутаноат, на основе которого синтезирован 4-изопропил- 3-трифторметил-1-фенилпиразол-5-он. Его N- и О-алкилирование диалкилсульфатами в безосновных и основных условиях использовано для получения трифторметильных аналогов пропифеназона и 5-алкоксипроизводных, среди которых выявлены анальгетически активные соединения. 6 Исследована активность в отношении облигатного патогена Neisseria gonorrhoeae NCTC12700/ATCC49226, а также цитотоксичность новых замещенных 2-гуанидино-5- (3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,3,4-оксадиазолов. Впервые получены 3-гуанидино-7-(2- пиридил)[1,2,4]триазоло[1,5-b][1,2,4,5]тетразин и его трициклическое производное, исследуется их противогрибковая активность. Разработаны методы получения фторсодержащих гидроксипиразолинов, которые будут использованы для получения фторсодержащих пиразолальдегидов, представляющих интерес для получения новых биоактивных соединений. С целью получения новых противовирусных препаратов синтезированы производные 2-R-6-нитро-7-Ar-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов с фрагментами ациклических аналогов рибозы, а также новые замещенные дигидротетразолопиримидины и 3,4-дигидропиримидины по реакции Биджинелли. Синтезирован широкий ряд 2-(3-арил-5-арил’-6-алкил-5,6-дигидро-4H-1,2,4,5- тетразин-1-ил)-1,3-бензтиазолов, изучены их противовирусные свойства. Показана перспективность дальнейшей разработки данного класса соединений для изучения противовирусной активности в отношении энтеровирусов группы В. Продемонстрирован простой метод синтеза широкого спектра 1,2,4-триазоло[4,3- а]азинов. Обнаружено, что окислительная циклизация азинилгидразонов в присутствии (диацетокси)иодбензола или бис(трифторацетокси)иодбензола протекает в мягких условиях. Данный подход расширяет синтетический потенциал соединений гипервалентного йода (III) для получения новых конденсированных систем 1,2,4- триазолоазинов. Полученные соединения исследованы в качестве индукторов heat shock factor 1 (HSF1); показано, что три из них способны увеличивать степень активации HSF1 и потенциально могут быть использованы при заболеваниях головного мозга. На основе глицеролатов кремния получены новые биоактивные нанокомпозитные Si,Ag- и Si,Cu-глицеролатные гидрогели, содержащие наночастицы серебра и меди; комплексом современных аналитических методов охарактеризованы их состав и структура. Установлено, что оба геля проявляют умеренную антимикробную активность. С использованием глицеролатов кремния и ряда лекарственных добавок разработаны два эффективных стоматологических средства топического применения – для реминерализации твердых тканей зубов и лечения пародонтита.