Синтез и изучение новых низкомолекулярных биорегуляторов

Цель НИР – разработка эффективных методов синтеза и изучение свойств новых органических соединений для создания на их основе лекарственных препаратов нового поколения с различными видами фармакологической активности. В отчётный период получены конъюгаты магнитных наночастиц Fe3O4 и биоактивных пептидов: рН-зависимого встраивающегося пептида (pHLIP) и RGD. В обоих синтезах использованы МНЧ, содержащие на поверхности аминогруппы, а также флуоресцентный краситель Cy5. pHLIP-Модифицированные МНЧ наработаны для изучения особенностей их проникновения и распределения в опухолевых тканях. Проведена наработка (2S,4S)-4-амино-1-арил-5-оксопролинов, их амидов и пептидов, а также амидов и пептидов (2S,4S)-4-[(метил)(фенил)амино]-5-оксопролина в количествах, достаточных для углубленного изучения психотропной активности (анксиолитической и ноотропной) в опытах in vivo (крысы); соединения переданы в ВолгГМУ (г. Волгоград). Алкилированием 4-гидроксикумарина, фуро[3,4-c]пиридина, бипиридина, 5-(1-гидразинилиденэтил)пиразолов, азоло[1,5-a]пиримидинов 2-хлорацетамидом ипидакрина синтезированы конъюгаты. Установлено, что гетероциклы, содержащие амбидентные N,O-нуклеофильные центры, алкилируются по атому кислорода, а в присутствии конкурентных карбоксильной и гидроксильных функций алкилирование проходит с формированием сложноэфирного производного. Обнаружено, что производные кумарина являются перспективными для создания ингибиторов бутирилхолинэстеразы, а конъюгаты азоло[1,5-a]пиримидинов - для поиска ингибиторов самоагрегации β-амилоида. Взаимодействием 8-аминооктанзамещенного ипидакрина с 2-хлор-N-(1-фенил-пиразол-5-ил)ацетамидами получены конъюгаты, имеющие октаметиленовый спейсер и являющиеся более перспективными в плане изучения их потенциала как терапевтических агентов для лечения болезни Альцгеймера. С использованием методологии нуклеофильного замещения азолильных групп в 3,6-дизамещенных симм-тетразинах синтезирован широкий ряд новых туберкулостатиков, которые по величине терапевтического индекса (8000 – 12500) значительно превосходят известный препарат изониазид (2000). Разработаны методы синтеза замещенных пиримидинов и триазолопиримидинов с потенциальной противовоспалительной активностью, а также 8-нитропроизводных хроменов с потенциальной противотуберкулезной активностью. Изучено взаимодействие 3-аминопиридина с 9,10-фенантренхиноном и 1,2-нафтохиноном в различных условиях. Один из полученных продуктов является производным лаусона (lawsone) – природного красителя, обладающего широком спектром биоактивности, в т.ч. противоопухолевой. Впервые синтезированы карбоксилаты тетраарилсурьмы(V) на основе 5-карбоксильных и 6-карбоксильных 2,2’-бипиридинов (4 соединения). Показано, что карбоксильная группа участвует в координации катиона сурьмы(V), а бипиридиновый фрагмент – нет. Методом молекулярного докинга оценена противоопухолевая активность новых комплексов, определены наиболее вероятные мишени. Показано, что сродство лигандов к ним выше, чем у соответствующих комплексов. Синтезированы новые 2-[5-арил-6-метил-3-арил/гетарил-5,6-дигидро-4H-[1,2,4,5]тетразин-1-ил]бензотиазолы, изучены их электрохимические свойства, антиоксидантная и противовирусная активность. Найдены соединения с высокой ингибирующей активностью в отношении вируса Коксаки В3. Установлены закономерности сорбции доксорубицина на магнитных наночастицах Fe3O4 с покрытием из глицеролатов железа и кремния. Выбраны оптимальные условия сорбции. В опытах in vitro показана дозозависимая цитотоксичность синтезированного наноматериала в отношении клеток рабдосаркомы человека. Полученные результаты будут использованы при разработке средства для послеоперационного введения больным раком мочевого пузыря. Исследованы транспортные свойства ультрадисперсных суспензий стехиометрического и кремнийзамещенного гидроксиапатита, а также их кристаллических форм. Показано, что трансмукозальная активность исследованных систем увеличивается по мере роста дисперсности, причем, в присутствии глицеролатов кремния наблюдается повышение пенетрирующей активности. Проведенные исследования позволяют рекомендовать кремнийзамещенный гидроксиапатит как основу средств для регенерации костной ткани.