Природные и синтетические метаболиты, изучение механизмов их действия — перспективные лекарственные средства для медицины

В соответствии с трендами развития мировой науки, химической технологии, медицинской химии и фармакологии, в рамках деятельности лаборатории «Молекулярного дизайна и биологического скрининга веществ-кандидатов для фарминдустрии», созданной на базе Уфимского федерального исследовательского центра РАН, проводились фундаментальные ориентированные исследования по поиску высокоэффективных, малотоксичных и избирательно действующих лекарственных агентов для лечения социально значимых заболеваний человека, по следующим основным направлениям: 1. Разработан ДОС подход к синтезу гидроксисульфанилазоловых производных (12 примеров) диверсификацией по карбонильным группам c различными N,N- и N,O-бинуклеофильными реагентами гидроксисульфанилдикетонов (6 примеров), полученных на основе пиперидин-катализируемой реакции тиометилирования по С(α)-Н положению 2,4-пентандиона с ароматическими альдегидами и 2- меркаптоэтанолом. Рентгеноструктурными исследованиями установлено строение трех молекул гидроксисульфанилпиразолов и их упаковка в кристаллах. Путем расчета межмолекулярных взаимодействий в исследуемых кристаллах (анализ поверхностей Хиршфелда), показано влияние природы заместителя на вклад H…O/O…H контактов. Методом молекулярного докинга установлено, что серия синтезированных гидроксисульфанилпроизводных 1,3-дикетонов и азолов позиционируются в сайтах изоформ ЦОГ аналогично целекоксибу и потенциально могут обладать противовоспалительным эффектом. Стереоизомерия лигандов не оказывает влияние на избирательность связывания данных соединений в отношении каждой из изоформ ЦОГ. При этом лидерами согласно энергии связывания с активным центром ЦОГ-2, являются молекула, содержащая в своей структуре пиразольный цикл с 1,3-бензодиоксольным фрагментом и молекула гидроксисульфанилизоксазола с 4-фторфенильным заместителем. Энергия связывания лидерных молекул с ЦОГ-2 недостаточно прочная и требуется дальнейшая доработка молекул модификацией заместителей в азоловых скаффолдах, путем введения в N-2 пиразольного ядра фенильных заместителей. 2. В рамках реализации в лаборатории концептуальных положений медицинской химии в области дизайна новых препаратов с противоопухолевой активностью, а именно разработки нового метода синтеза аддуктов трифенилфосфониевых производных бетулиновой кислоты с красителем BODIPY при С-2 атоме кольца А лупанового ядра, предложена методология синтеза BODIPY–флуоресцентных проб трифенилфосфониевых производных бетулиновой кислоты, в которых молекула флуорофора BODIPY связана с тритерпеновым ядром при С-2 позиции кольца А пропинильным или фенилпропинильным мостиками. Конъюгаты, содержащие в пропинильном мостике ацетиленовый фрагмент, сопряженный с пиррольным кольцом красителя, показали значительный батохромный сдвиг максимумов флуоресценции и увеличение стоксовых сдвигов относительно конъюгатов связанных через фенилпропинильный мостики в мезо-положении и исходных флуорофоров. Разработанная методология может найти применение в синтезе конъюгатов BODIPY-тритепеноид в качестве потенциальных цитостатиков нового поколения. 3. В развитие исследований по конструированию молекул с выраженными цитостатическими свойствами, представлена оригинальная стратегия селективного получения ранее неизвестных и труднодоступных макроциклических трипероксидов, основанная на катализируемой солями лантанидов реакции рециклизации гептаоксадиспироалканов с СН-кислотными алкилмалонатами. 4. В рамках исследований дизайна молекулярных ансамблей фуллеренов обладающих противоопухолевыми свойствами, нами разработана методология синтеза фуллеренилтриазолов получаемых реакцией азидофуллерена с концевыми ацетиленами, в которых гетероциклический фрагмент непосредственно присоединен к фуллереновому остову. Показано, что синтезированные фуллереновые аддукты обладают высоким противоопухолевым потенциалом в отношении опухолевых клеточных линий K562, U937 и Jurkat в диапазоне с IC50 = 0.02-0.19 μM. При этом, соединением-лидером, является фуллеренилтриазол содержащий в С-4 положении триазольного ядра изоиндолдионовый заместитель, цитотоксичность которого превышала значения антипролиферативной активности (IC50) препарата сравнения Камптотецина. 5. Впервые синтезированы в одну препаративную стадию гибридные молекулы бис-аддуктов МЭМПК сочетающие в себе фармакофоные терпеноидные остовы с полиазаполициклическими спейсерами. Первичный скрининг полученных соединений на цитотоксическую активность методом in vitro в отношении условно-нормальных HEK293 и семи опухолевых клеток человека (HTC-116, MCF-7, THP-1, A549, SH-SY5Y, Jurkat, HepG2), выявил умеренное цитотоксическое действие бис-аддуктов МЭМПК, не оказывая влияния в отношении линии гепатоцеллюлярной карциномы HepG2. Полученные гибридные молекулы могут представлять интерес в качестве новых синтетических биологически активных прекурсоров для создания современных препаратов, в том числе в качестве иммуномодуляторов, в комбинированной терапии онкологических заболеваний человека. По результатам выполненных работ коллективом опубликовано 7 статей в рецензируемых российских и зарубежных журналах, индексируемых Scopus, в том числе 1 статья Q1 и Q2, получен 1 патент РФ. Исполнители темы НИР представляли результаты своих исследований на зарубежных, международных и всероссийских конференциях, опубликовано три тезиса доклада.