Дизайн, фундаментальные исследования строения, свойств и механизмов биологического действия новых малых молекул и супрамолекулярных систем для создания инновационных лекарственных препаратов адресного действия для лечения социально значимых заболеваний.

Актуальность работы определяется неуклонным ростом заболеваемости онкологическими, сердечно-сосудистыми, инфекционными и эндокринными заболеваниями. Задача снижения потерь от социально значимых заболеваний требует разработки новых терапевтических средств, основанных на принципах адресного действия и персонифицированной медицины. Объектом исследования являются новые химические соединения – малые молекулы и наноразмерные системы – как основа перспективных фармсубстанций. Цель работы – получение, установление структуры, исследование физико-химических свойств и биологической активности химических соединений с высокой противоопухолевой, кардиотропной, антимикробной и антидиабетической активностью. За отчетный период синтезированы новые серанитрозильные комплексы железа (НКЖ) на основе нитробензилмеркаптанов и галоген-замещенных тиофенолов. Методами РСА, ИК-, ЭПР- и мессбауэровской спектроскопии исследованы их строение и свойства в твердой фазе. Методами амперометрии и спектрометрии исследована их NO-донорная активность. Разработан новый метод получения N-замещённых малеимидо, выявлены условия реакции N-замещённых малеимидов с гидроксиламином для синтеза новых гидроксамовых кислот, получены новые производные гидроксамовых кислот. Синтезированы амфифильные полимеры с антиоксидантной активностью на основе природного полисахарида хитозана, хитозан-полиаминоксилы. Установлено их строение, показано, что они образуют наноразмерные мицеллы и могут быть использованы в качестве биологически активных носителей лекарств. С применением методов ковалентного связывания и физической ассоциации получены флуоресцентные полимеры, установлено их строение. Исследована флуоресценция полученных полимеров в растворах. На основе биосовместимых амфифильных сополимеров N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами разработаны и исследованы водорастворимые наносистемы, содержащие органический комплекс платины (IV) и фолиевую кислоту, α-токоферола и флуоресцентного красителя тетрафенилпорфирината, охарактеризованы их свойства в растворах. Исследован детальный механизм трансформации в растворе нитрозильного комплекса железа с этилтиомочевинным лигандом, показана возможность образования черной соли Руссена и промежуточных соединений, обладающих NO–донорной активностью и способных реагировать с биомолекулами. Методами квантофой химии рассчитаны энергии связи тиолигандов в НКЖ, определена молекулярная структура промежуточных продуктов реакций тиоцианогена и аниона тиоцианата в ацетонитриле. Методом молекулярного докинга определены сайты связывания СНКЖ и продуктов его распада с альбумином, описаны взаимодействия, стабилизирующие данное связывание. Методом волюмометрии исследована скорость окисления двойной системой эпоксид стирола-серная кислота и тройной системой эпоксид стирола-гидрохинон-Cu(II), рассмотрены несколько механизмов окисления. Изучено взаимодействие тиосульфатного НКЖ c глутатионом, показано, что исходные тиосульфатные лиганды замещаются на глутатин с образованием нового биядерного НКЖ, предложен механизм данной реакции. Изучено влияние данного НКЖ на аденилатциклазу и растворимую гуанилатциклазу, а также влияние НКЖ с диметилтиокарбаматными лигандами на фосфодиэстеразу цГМФ. Исследовано взаимодействие НКЖ с пенициламиновым лигандом с фосфоенолпировиноградной кислотой, охарактеризован продукт реакции. Исследовано влияние НКЖ с тиосульфатом и пенициламином на уровень восстановленного глутатиона, активных форм кислорода и синтез АТФ в кардиомиоцитах. Также изучено влияние тиосульфатного НКЖ на митохондриальный мембранный потенциал в неопухолевых клетках млекопитающих. Изучено влияние наночастиц хитозан-гиалуроновая кислота с инкапсулированными НКЖ на жизнеспособность клеток: наночастицы с тиосульфат-тиомочевинным НКЖ исследованы на кардиомиоцитах, наночастицы с тиметилтиомочевинным НКЖ – на клетках аденокарциномы предстательной железы и множественной миеломы. Исследовано цитотоксическое действие моноядерных НКЖ и их влияние на клеточный цикл неопухолевых и нескольких линий опухолевых клеток. Исследовано антибактериальное действие семи новых НКЖ, выявлены НКЖ с перспективными антибатериальными свойствами. Исследовано цитотоксическое действие водорастворимой наносистемы, содержащей органический комплекс платины (IV) и фолиевую кислоту, показана низкая активность данной системы. Изучены механизмы цитотоксического действия аминонитроксильных комплексов Pt (IV) с дихлорацетатными лигандами, установлено ускорение процессов апоптоза при действии этих комплексов по сравнению с комплексами, несущиами ацетатные лиганды. Исследована цитотоксическая активность водорастворимого сверхразветвленного триазин-триазольных полимера, показано, что повышение растворимости приводит к усилению цитотоксичности полимера. Исследовано цитотоксическое действие производных гидрофуранопиранов, показана зависимость активности от структуры соединения. Исследована кинетика гемолиза в присутствии радикальных инициаторов пероксидного окисления липидов – пероксида водорода и гидропероксида кумола, установлена многофакторная природа гемолиза при действии данных инициаторов. Методами хемилюминесценции и спектрофотометрии показано, что водорастворимые наносистемы с α-токоферолом обладают антиоксидантными и антирадикальными свойствами. Установлено, что пентааминокислотные производные фуллерена С60 обладают антиоксидантной и антигликирующей активностью in vitro. Методом флуоресцентного имиджинга in vivo и ex vivo исследовано биораспределение наносистем с тетрафенилпорфиринатом, установлена зависимость интенсивности флуоресценции от структуры полимерного носителя. Показано, что данные наноразмерные системы способны накапливаться в опухоли после внутривенного введения. Проведены исследования хемосенсибилизирующей активность новых синтетических алкилированных фенолов при комбинированной терапии лимфолейкоза мышей, выявлены соединения, эффективно потенцирующие эффективность циклофосфана и цисплатина. Тематика научного исследования соответствует направлениям научно-технологического развития Российской Федерации по направлению «Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровье сбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных)». Результаты исследований являются оригинальными и полученными впервые. Научная значимость полученных результатов связана с выявлением новых субстанций, проявляющих высокий терапевтический потенциал, с описанием новых механизмов биологической активности химических соединений. Дальнейшее развитие работ связано с получением новых структур и с оптимизацией ранее полученных прототипов лекарственных фармсубстанций, установлением их физико-химических свойств, биологической активности и терапевтического потенциала.