Дизайн, фундаментальные исследования строения, свойств и механизмов биологического действия новых малых молекул и супрамолекулярных систем для создания инновационных лекарственных препаратов адресного действия для лечения социально значимых заболеваний

Актуальность работы определяется неуклонным ростом заболеваемости онкологическими, сердечно-сосудистыми, инфекционными и эндокринными заболеваниями. Задача снижения потерь от социально значимых заболеваний требует разработки новых терапевтических средств, основанных на принципах адресного действия и персонифицированной медицины. Объектом исследования являются новые химические соединения – малые молекулы и наноразмерные системы – как основа перспективных фармсубстанций. Цель работы – получение, установление структуры, исследование физико-химических свойств и биологической активности химических соединений с высокой противоопухолевой, кардиотропной и антимикробной активностью. Методология работы включает разработку методов синтеза и получение новых химических соединений, проведение теоретических расчетов для изучения свойств новых соединений, экспериментальное изучение их физико-химических свойств и целевой биологической активности in vitro на ферментативных и клеточных моделях и in vivo на экспериментальных моделях сердечно-сосудистых и онкологических патологий. В ходе работы получен ряд новых химических соединений – нитрозильный комплексы железа (НКЖ) с 2-меркаптохинолинатом, синтезированы новые производные оксадиазола как перспективные лиганды для синтеза НКЖ, разработан новый подход к синтезу гидроксамовых кислот на основе N-замещённых фталимидов, получены наноразмерные системы цис-[бис-нитроксиэтил изоникотинамид-N]тетрахлор платины(IV) на основе сополимеров N-винилпирролидона и диметакрилата триэтиленгликоля разветвленного строения, получены N-метиламиносодержащие триазин-триазольные сверхразветвленные полимеры. Проведено комплексное исследование физико-химических свойств новых соединений, установлена их структура. Методами вычислительной химии и вычислительной биологии проведено моделирование строения и свойств НКЖ, механизмов их распада и взаимодействия с альбумином, исследовано взаимодействие гидроксамовых кислот с каталитическим центром гистондеацетилаз. Проведены экспериментальные исследования биологических свойств новых соединений in vitro и in vivo. Исследовано влияние альбумина на трансформацию смешанного НКЖ с тиосульфатными и тиомочевинными лигандами в водном аэробном растворе. Исследовано влияние НКЖ на активность ряда ферментов: Ca2+-АТФазы, фосфодиэстеразы цГМФ, матриксных металлопротеиназ, миелопероксидазы, ренина, гистондецетилаз. Изучено взаимодействие НКЖ с фосфоенолпировиноградной кислотой. Исследован процесс гемолиза эритроцитов при действии индукторов перекисного окисления липидов разной природы – гидрофильного 2,2´-азобис 2-амидинопропан дигидрохлорида и гидрофобного трет-бутилгидропероксида. Изучена антипролиферативная и антибактеальная активность НКЖ и азидо-ацетиленовых мономеров триазинового ряда. Исследована цитотоксичность наноразмерной системы комплексом платины (IV) и фолиевой кислотой для клеток глиобластомы, изучена эффективность ее накопления в клетках. Изучены цитотоксические свойства комплексов платины (IV) с аминоксильными радикалами и ацетатаными или дихлорацетатными аксиальными лигандами, исследовано образование активных форм кислорода в клетках при действии этих моединений. Изучен эффект антиокислительного действия солей кобальта в реакциях превращения эпоксидов в тройных системах эпоксид стирола(циклогексена)-CuCl2-α-нафтол. Исследовано влияние спиртового растворителя и аниона кислоты на превращения эпоксидов в двойных системах эпоксид стирола-кислота. В эксперименте in vivo на модели ишемической болезни сердца у мышей исследовано противоишемическое действие НКЖ с пенициламиновым лигандом. Изучена острая токсичность ряда НКЖ и производных фуллерена С60. Исследованы хемосенсибилизирующие свойства синтетических алкилированных фенолов. Исследованы кардио- и гепатопротекторные свойства NO-донирующего антиоксиданта. Тематика научного исследования соответствует направлениям научно-технологического развития Российской Федерации по направлению «Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровье сбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных)». Результаты исследований являются оригинальными и полученными впервые. Научная значимость полученных результатов связана с выявлением новых субстанций, проявляющих высокий терапевтический потенциал, с описанием новых механизмов биологической активности химических соединений. Дальнейшее развитие работ связано с выявлением наиболее активных химических соединений и с установлением оптимальных направлений модификации структуры новых прототипов активных фармсубстанций.