Направленное конструирование полифункциональных макрокарбоциклов и исследование их противоопухолевых и антибактериальных свойств для разработки современных малотоксичных таргетных лекарственных препаратов

Поиск новых эффективных и малотоксичных противоопухолевых и антибактериальных препаратов – одна из важнейших задач современной медицинской химии. В целом, решение этой задачи сводится к поиску новых соединений, воздействующих на молекулярные мишени, которые играют важную роль в процессах функционирования опухолевой клетки или вредоносных бактерий. Многочисленные исследования в этой области показали, что родственные ферменты топоизомеразы I/II и ДНК-гиразы (бактериальная топоизомераза II) являются одними из основных молекулярных мишеней при разработке современных противоопухолевых и антибактериальных препаратов. Многочисленными группами исследователей ведётся интенсивный поиск и отбор природных ингибиторов топоизомераз, а также создание новых синтетических аналогов и полусинтетических производных известных противоопухолевых и антибактериальных соединений, способных изменять каталитическую активность фермента. Важно, чтобы поиск эффективных соединений включал группы веществ, зарекомендовавших себя как активные соединения. Настоящий проект посвящен синтезу и исследованиям свойств нового класса ранее неописанных в литературе уникальных по своей структуре макрогетерокарбоциклов. В рамках проекта будет разработан принципиально новый подход к конструированию макрогетерокарбоциклов, содержащих в своей структуре фармакофорную группировку (тетрагидрофурановый, тиофановый, пиррольный, пиридиновый, пиримидиновый, индольный фрагменты, сложноэфирные, гидроксильные, эпоксидные группы) и 1Z,5Z-диеновую систему, основанный на применении открытой в лаборатории каталитического синтеза (руководитель член-корреспондент РАН У.М.Джемилев) реакции каталитического цикломагнирования функционально замещенных 1,2- диенов с помощью алкилгалогенидных производных магния (RMgX, R = Me, Et, Bu) в присутствии каталитических количеств Cp2TiCl2. Новые реакции каталитического цикломагнирования О, N, Si-содержащих алленов обладают широким потенциалом в синтезе практически важных природных и синтетических функционально-замещенных 1Z,5Z-диенов заданной структуры [V.A. D’yakonov et al., Tetrahedron, 2013, 69, 8516-8526]. Эти исследования были положены в основу при разработке общего метода синтеза высших непредельных карбоновых кислот, содержащих в своей структуре 1Z,5Z-диеновую систему.В настоящее время нами разработан оригинальный, эффективный метод синтеза природных жирных 5Z,9Z-диеновых кислот с высокими выходами (61-67%) и селективностью (>98%), которые проявили высокую активность ингибирования топоизомеразы человека I и IIα [V.A. D’yakonov et al., Chem. Commun, 2013, 49, 8401- 8403; V.A. D’yakonov et al., Med. Chem. Res. 2016, 30-39]. Недавно, нами разработано два подхода к стереоселективному синтезу гибридных молекул - стероид содержащих 5Z,9Z-диеновых кислот и обнаружена высокая ингибирующая активность по отношению к человеческой топоизомеразе I (hTop1) [V.A. D’yakonov et al., Steroids, 2015, 102, 110-117]. Показано, что наряду с 5Z,9Z-диеновыми кислотами ингибирующей активностью по отношению к человеческой топоизомеразе обладают и диендикарбоновые кислоты [V.A. D’yakonov et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 2405-2408]. На данный момент нами синтезированы уникальные макроциклические дилактоны, содержащие в своей структуре 1Z,5Z-диеновую систему, которые проявляют высокую активность ингибирования топоизомеразы человека I и способность индуцировать апоптоз на примере таких клеточных линий, как Jurkat, A549, HeLa, HL60 и K562.Первоначально, для реализации настоящего проекта, с применением на ключевой стадии синтеза реакции каталитического цикломагнирования 1,2-диенов будут синтезированы соответствующие стереоизомерно чистые α, ω-диспирты и дикарбоновые кислоты, а также гидроксикислоты. Полученные ключевые синтоны будут вовлечены в дальнейшие реакции этерификации, циклоконденсации и макролактонизации с синтетическими и природными фармакофорсодержащими соединениями, что приведет к образованию уникальных по своей структуре непредельных макрогетерокарбоциклов с несколькими биологически активными центрами. Синтезированные соединения будут исследованы на селективную цитотоксичность, способность индуцировать апоптоз, а также влияние на клеточный цикл с привлечением проточной цитофлуориметрии на клеточных линиях Jurkat, A549, HeLa, HL60 и K562. Разрабатываемый нами подход к синтезу макроциклических 1Z,5Z-диеновых соединений является оригинальным и в мировой литературе не описан.Запланированные нами исследования новых каталитических реакций и оригинальных методов направленного конструирования 1Z,5Z-диеновых соединений под действием металлокомплексных катализаторов отличаются высокой новизной и будут проведены с учетом современных достижений в данной области. Описанные выше предварительные результаты дают основания полагать, что запланированные в рамках проекта исследования будут выполнены успешно и в полном объеме.