Окислительные трансформации 4-пиронов для конструирования и дизайна новых дикетокислот гетероциклического ряда как перспективная основа для поиска веществ с противовирусной и противоопухолевой активностью

Поиск веществ с высокой противовирусной активностью является важной задачей современного общества. Среди соединений, к которым в последнее время приковывается пристальное внимание, выделяются циклические дикетокислоты, ингибирующие вирусные ферменты за счет координации с катионами металлов, расположенными в активном центре. Но ряд таких структур остается довольно ограниченным. Дизайн большинства современных высокоактивных лекарственных соединений основан на одном гетероцикле – 3-гидрокси-4-пиридоне. Поэтому расширение ассортимента фармакофоров, включающих фрагмент дикетокислоты является важной задачей. В результате выполнения проекта 2022 г. нами был освоен удобный метод синтеза новых поликарбонильных субстратов, енаминированных дикетонатов, которые могут быть основой для расширения известных подходов по синтезу циклических дикетокислот. В данном проекте будет осуществлено развитие химии данных соединений как 1,6-биэлектрофилов, направленной на синтез разнообразных циклических систем, включая гидроксилированные азепиндионы. Данные молекулы, являясь родственными структурами 4-пиридонам, содержат несколько реакционных центров, что обеспечит их трансформации с электрофильными и нуклеофильными реагентами, а также выход на полициклические структуры. Важно отметить, что алкокси-замещенные енаминированные дикетонаты, являющиеся важнейшими интермедиатами в синтезе существующих лекарственных соединений 4-пиридонового ряда, позволяют предложить и альтернативные направления для синтеза структур с высокой противовирусной активностью. Другая стратегия будет направлена на синтез полициклических молекул через трансформации эпоксидов 4-пиронов. Данный подход будет открывать доступ к соединениям, интересным с точки зрения противоопухолевой активности, и опираться на трансформации, связанные с раскрытием цикла эпоксидов дигидропиронов, а также эпоксидов 3-циано-4-пиронов. В первом случае интерес представляет стерео- и региоселективность процесса, что обуславливает выход на полициклические молекулы. Для эпоксидов 3-циано-4-пиронов наличие цианогруппы значительно активирует эпоксидный фрагмент, что придает ему широкие синтетические возможности. Данные системы особенно легко претерпевают основно-катализируемую перегруппировку Мейнвальда, а дальнейшие трансформации образующихся 2-амино-4-пиронов позволят осуществить конструирование полициклических пиранонов. Ряд аннелированных производных будет расширен за счет вовлечения в реакции 4-пирон-3-карбоновых кислот и их эпоксидов как продуктов циклизации енаминированных дикетонатов. Полученные полициклические молекулы будут исследованы на цитотоксическую активность по отношению к нормальным и опухолевым клеточным линиям для поиска соединений с высокой противоопухолевой активностью. Также будет проведен молекулярный докинг к вирусными металлоферментами для выбора оптимальной структуры. Осуществлены исследования наиболее перспективных структур in vitro по отношению к вирусу гриппа и вирусу иммунодефицита человека.