РАЗРАБОТКА НАУЧНЫХ ОСНОВ СЕЛЕКТИВНОГО СИНТЕЗА НОВЫХ ФАРМАКОФОРОВ И ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ХЕМОСПЕЦИФИЧНЫХ КАТАЛИТИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ ПРИРОДНЫХ АЛКАЛОИДОВ, ТЕРПЕНОИДОВ И КУМАРИНОВ

Цель работы: разработка методов направленных синтетических трансформаций производных доступных растительных метаболитов – трициклического дитерпеноида изопимаровой кислоты, дитерпеновых алкалоидов, спиростанов, сесквитерпеновых лактонов и кумаринов с помощью современных синтетических методов и подходов. Исследования проводятся по следующим основным направлениям: разработка способов направленной модификации растительных дитерпеноидов (ламбериановой и изопимаровой кислот), пентациклических тритерпеноидов (урсоловой и бетулоновой кислот), спиростанов, метиленлактонов посредством CuAAC-реакции, реакции циклоизомеризации, кросс-сочетания их производных. Важнейший результат НИР 2020 г. Осуществлен хемоселективный синтез ряда 16-арилизопимаранов с помощью катализируемой палладием реакции арилирования трициклического дитерпеноида изопимаровой кислоты арилгалогенидами. Синтезированы первые макроциклические дитерпеноиды пимаранового типа, содержащие фрагменты 1,2,3-триазола и трициклического дитерпеноида изопимаровой кислоты. Ключевая стадия синтеза включала Cu-катализируемую реакцию 1,3 диполярного циклоприсоединения различных диазидов к дипропаргиламинозамещенному производному 16-(2-карбоксифенил)-изопимаровой кислоты. Важнейший результат НИР 2017-2020. Коллективом предложен и реализован способ синтеза новой гетероциклической системы – хромено[6',7':4,5]фуро[3,2-c][1,2]оксазинов на основе Au(III)-катализируемой циклоизомеризации β,γ-алкинилзамещенных (Z)-оксимов, которые получали Pd-катализируемой восстановительным кросс-сочетанием 2 тозилореозелона с терминальными ацетиленами с последующим превращением в оксимы. Целевые соединения проявляют анальгетическую и противовоспалительную активность in vivo наряду с низкой токсичностью (LD50 > 2000 мг/кг). Результаты молекулярного докинга показали, что хроменофурооксазиновый остов является подходящим скаффолдом для разработки ингибиторов фосфодиэстеразы PDE 4B.