Нитрилсодержащие азоло[1,5-a]пиримидины, их конденсированные производные и структурные аналоги в качестве перспективных противоопухолевых агентов: расширенная панель лекарственных мишеней

Фундаментальная научная проблема, на решение которой направлен проект, представляет собой поиск новых соединений с цитотоксическим действием в отношении аномальных, опухолевых клеток или сродством к биологическим мишеням, связанных с онкогенезом, с целью создания кандидатов в лекарственные средства для таргетной терапии онкологических заболеваний. Работа в рамках данной научной проблемы напрямую связана со снижением смертности от онкологических заболеваний, которые являются второй наиболее распространенной причиной смертности, а также создания научной базы для разработки отечественных инновационных кандидатов в лекарственные средства с противоопухолевым действием. Онкологические заболевания включают в себя целую группу разнородных патологий в связи с чем крайне актуален поиск как новых молекул с прямым цитотоксическим действием в отношении устойчивых к химиотерапии опухолей и/или с высоким соотношением токсической и терапевтической дозы. Кроме того, не менее важна разработка малых молекул, действующих на мишени, ассоциированные с онкогенезом и блокирование которых не будет приводить к гибели нормальных клеток. Перспективы в этом направлении связаны с ингибиторами казеинкиназы 2 (СК2) и антагонистами аденозинового А2а рецептора (А2а АР). Первый белок является ключевым супрессором клеточного апоптоза в некоторых типах опухолей, в свою очередь, активация А2а АР аденозином, уровень которого повышен в микроокружении опухоли, приводит к замедлению иммунного ответа. Таким образом, актуален поиск новых низкомолекулярных ингибиторов СК2 и антагонистов А2а АР, как перспективных противооопухолевых средств. При этом в научной литературе имеются данные о том, что наиболее мощные эффекторы в отношении этих двух мишеней имеют общий скаффолд в виде азолоазинов с мостиковым атомом азота. Предварительный молекулярный докинг подтверждает высокое сродство предлагаемых нитрильных производных и их структурных аналогов к СК2 и А2а АР. В данном проекте будут созданы новые методы синтеза отобранных на основании докинга нитрилсодержащих азолопиримидинов и их структурных аналогов с помощью построения гетероциклической системы на основе библиотеки аминоазолов и различных биэлектрофильных синтетических эквивалентов, а также путём структурной модификации готового гетероциклического ядра. Будут изучены приёмы функционализации синтезированных азолоазинов для получения соединений, содержащих тетразолильную, карбомоильную, карбоксильную функции. На основе этих производных будут разработаны методы получения поликонденсированных гетероциклов планарного строения, которые могут выступать как интеркаляторы ДНК. Кроме того, будет создан региоспецифичный метод синтеза аналогов природных нуклеозидов, которые могут играть роль антиметаболитов. Для полученных соединений азолоазинового ряда будет проведено исследование цитотоксичности на культурах клеток злокачественного генеза, а также на нормальных клетках для оценки эффективности и избирательности действия. Оценка биохимических изменений в фосфолипидном бислое цитоплазматической клеточной мембраны, которая является высокоспецифичным способом детекции апоптоза, будет выполнена для соединений-лидеров. Кроме того, планируется проведение иммуноцитохимических методов исследования с использованием высокоспецифичных антител к ключевым ферментам, задействованным в онкогенезе. Указанные исследования позволят отобрать соединения-лидеры, оптимизировать их структуру и по завершению проекта найти молекулы с противоопухолевым действием, которые могут являться кандидатами для дальнейшей предклинической разработки.